2022 Fiscal Year Research-status Report
がん微小環境が造り出す浸潤転移性がん細胞発生メカニズムの解明
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22K07037
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| Research Institution | National Cancer Center Japan |
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Principal Investigator |
塩川 大介 国立研究開発法人国立がん研究センター, 研究所, ユニット長 (90277278)
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| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| Keywords | 大腸がん / がん転移 / 浸潤先端細胞 / シングルセル |
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| Outline of Annual Research Achievements |
がん組織は、がん細胞自身に加え、免疫、内皮、線維芽細胞、さらに細胞外基質等の間質組織より構成される複雑な集合体である。がんの増殖・浸潤・転移等様々な過程はがん細胞の性状のみにより規定されるのではなく、それを取り巻く微小環境に大きく影響を受けることが近年の研究成果により明らかになってきた。即ち、がん微小環境に於ける細胞間相互作用は、新たながん診断法や治療法開発を目指す上で有望なターゲットである。
本課題に於いては、まず腫瘍構成細胞のシングルセルデータに基づきがん微小環境に於ける細胞間相互作用をデータ上で再構築し、特にがん微小環境依存的な「浸潤先端細胞の発生」を制御する細胞間相互作用の同定を試みる。さらに浸潤先端細胞の発生を再現可能な共培養系を作成し、上述にて同定した細胞間相互作用の検証実験、さらに創薬ターゲットとしての可能性を評価する。浸潤先端細胞の発生はがん転移に於ける重要な初期過程であり、浸潤先端細胞発生メカニズムの解明はがんの転移を抑制する新たな分子標的治療薬の開発へと繋がり、がん患者の生存率を改善する成果となることが期待できる。
本研究課題令和4年度の研究成果として我々は、大腸がん幹細胞スフェロイド培養を用いゼノグラフト腫瘍を作成、シングルセルRNA-seqによる腫瘍構成細胞の性状解析、空間トランスクリプトームデータとシングルセルデータの統合による浸潤先端細胞の同定に成功した。さらに浸潤先端細胞を特徴づけるマーカー遺伝子の同定、さらに腫瘍を構成する各種細胞のレセプター・リガンド発現に着目し、がん微小環境に於ける主要な細胞間相互作用の全体像を明らかにした。現在腫瘍組織に於ける主要な間質構成細胞である繊維芽細胞、マクロファージをゼノグラフト腫瘍より樹立、大腸がんオルガノイドと共培養することにより浸潤先端細胞の発生に必要ながん微小環境のin vitroでの再構築を進めている。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
本研究課題の研究計画に於いては、初年度の達成目標を（１）シングルセルRNA-seqによる大腸腫瘍構成細胞の遺伝子発現プロファイル解析に定め 、次年度以降に（２）共培養系による浸潤先端細胞の発生メカニズムの解明 、及び（３）動物レベルでのがん転移実験による治療標的分子の評価を行う計画であった。しかし実際の研究では、当初律速段階になるであろうと予想されていたゼノグラフト腫瘍のシングルセルRNA-seq解析及び空間トランスクリプトーム解析を順調に進めることができ、令和5年度以降に行う予定であった「浸潤先端細胞発生を制御するがん微小環境を再現可能なin vitro共培養系の開発」を既に進めている。
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| Strategy for Future Research Activity |
がん細胞と間質細胞の共培養による浸潤先端細胞の発生メカニズムの解明
令和4年度に行われた研究成果により、大腸がん浸潤先端細胞の発生をコントロールする細胞間シグナル伝達経路、さらに浸潤先端細胞の機能に重要な役割を果たすと考えられる遺伝子の候補を複数得ことができた。令和5年度の研究計画に於いては、令和4年度の研究成果により明らかになった知見、それらに基づき導きだされる仮説を検証するため、まずがん微小環境を再現するin vitro共培養系を構築し、注目するリガンド・レセプター系、遺伝子群の機能解析実験を行う予定である。
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| Causes of Carryover |
本研究課題の遂行に必要な経費に関して、令和４年度は当該課題研究代表者が受けている他の研究財源によりその大部分をカバーすることができた。結果として次年度使用額が発生したが、令和５年度の研究計画で行われる「がん微小環境を再現するin vitro共培養系を構築」に於いては高額な細胞外マトリクス試薬が必要であり、当該資金をその購入費に充てる予定である。
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