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2023 Fiscal Year Research-status Report

精神的ストレスによるアレルギー増悪メカニズムの解明

Research Project

Project/Area Number 22K07119
Research InstitutionJuntendo University

Principal Investigator

吉川 宗一郎  順天堂大学, 医学部, 准教授 (10549926)

Project Period (FY) 2022-04-01 – 2025-03-31
Keywords神経免疫 / アレルギー / 精神的ストレス / 交感神経 / マクロファージ / 好塩基球 / 貪食
Outline of Annual Research Achievements

心理性ストレスは様々な疾患と関連があり、特にアレルギーを増悪させる因子として知られている。しかし、そのメカニズムは不明瞭なままであった。最近我々は、独自の慢性心理ストレスモデルを開発し、IgE-CAIが心理ストレスによって悪化(炎症による腫脹増大、好酸球浸潤の増加)することを発見した。これまでの実験から、このストレス誘発性アレルギー増悪反応は交感神経依存的な現象であり、さらには、ストレスによって抗炎症性マクロファージが何らかの機能異常をきたしている事がわかってきた。マクロファージの機能異常をもたらす因子はβ2アドレナリン受容体を介するシグナルが関わっていることも突き止めた。 ストレス、コントロールマウスの抗炎症性マクロファージを単離し、RNA-seqで両群間の遺伝子発現変化を網羅的に解析したところ、死細胞貪食関わる遺伝子の発現が優位に低下していることを発見した。
当該年度では、これをより詳細に解析することにした。ストレスマクロファージで発現が低下していたGAS6を投与すると、ストレスで増悪した炎症が緩和する一方で、同じく発現低下の見られたMAR-receptorの阻害剤を投与するとストレスを負荷させなくても炎症が増悪することが分かった。ストレスマウスの炎症局所ではコントロールと比較してTUNEL陽性の死細胞が増加していたことから、死細胞の放出するダメージ関連分子パターン(DAMPs)が炎症を増悪させていると推察し、Caspase-1阻害剤をストレスマウスに投与したところ、ストレスによって増悪した炎症が消失することがわかった。ストレスマウスの炎症部位では、コントロールマウスと比べて炎症性サイトカインや好酸球を浸潤させるケモカインが高くなっているが、Caspase-1阻害剤を投与すると、唯一CCL24の発現のみが低下していることもわかった。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

本研究は、ストレスでアレルギーが悪化するメカニズムの一端として、マクロファージのどのような機能が異常となるのかを解明し、そのメカニズムとその分子 などを同定することである。 実際に関与する候補遺伝子や主要な分子の絞り込みも完了し、その証明も進んでいるため、当初の本研究計画以上の成果が出ており、想定よりも早く進んでいると言える。
一方で、訓練免疫との関連に関してのメカニズム解明はまださほど勧められていないので、次年度で行う。

Strategy for Future Research Activity

2023年度の研究において、ストレスによって悪化するアレルギー炎症は、マクロファージの死細胞貪食能力が低下することでCaspase-1依存的な炎症が引き起こされており、これにより発現上昇したCCL24が好酸球の浸潤を増加させることで生じていると考えられた。
次年度では、ストレスマウスにCCL24中和抗体を投与することで炎症増悪が緩和するのかを検証する。さらに、ストレスによるAdrb2シグナルがどのようなメカニズムで死細胞貪食関連遺伝子の発現低下を誘導しているのか、そのメカニズム解明に挑む。

Causes of Carryover

2024年度から研究室を異動することになったため、年度の後半で購入する予定であった消耗品などを次年度で購入することに変更したため。

  • Research Products

    (7 results)

All 2024 2023

All Journal Article (4 results) (of which Peer Reviewed: 4 results) Presentation (3 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results)

  • [Journal Article] Establishment of novel cell lines that maintain the features of B cells derived from patients with neuromyelitis optica spectrum disorder2024

    • Author(s)
      Sano Shuhei、Yoshikawa Soichiro、Hoshino Yasunobu、Tomizawa Yuji、Hattori Nobutaka、Miyake Sachiko
    • Journal Title

      Immunological Medicine

      Volume: 27 Pages: 1~9

    • DOI

      10.1080/25785826.2024.2334002

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Single-cell transcriptomics identifies the differentiation trajectory from inflammatory monocytes to pro-resolving macrophages in a mouse skin allergy model2024

    • Author(s)
      Miyake Kensuke、Ito Junya、Takahashi Kazufusa、Nakabayashi Jun、Brombacher Frank、Shichino Shigeyuki、Yoshikawa Soichiro、Miyake Sachiko、Karasuyama Hajime
    • Journal Title

      Nature Communications

      Volume: 15 Pages: 1666

    • DOI

      10.1038/s41467-024-46148-4

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Connective tissue mast cells store and release noradrenaline2023

    • Author(s)
      Otani Yusuke、Yoshikawa Soichiro、Nagao Kei、Tanaka Takehiro、Toyooka Shinichi、Fujimura Atsushi
    • Journal Title

      The Journal of Physiological Sciences

      Volume: 73 Pages: 24

    • DOI

      10.1186/s12576-023-00883-3

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Immunoglobulin directly enhances differentiation of oligodendrocyte-precursor cells and remyelination2023

    • Author(s)
      Li Yaguang、Noto Daisuke、Hoshino Yasunobu、Mizuno Miho、Yoshikawa Soichiro、Miyake Sachiko
    • Journal Title

      Scientific Reports

      Volume: 13 Pages: 9394

    • DOI

      10.1038/s41598-023-36532-3

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] Psychological stress exacerbates immunoglobulin E-dependent chronic allergic skin inflammation via suppression of M2 macrophage-induced efferocytosis.2023

    • Author(s)
      Yoshikawa S, Urakami H, Nagao K, Miyake K, Karasuyama H, Morizane S, Miyake S.
    • Organizer
      16th International Society of Neuroimmunology(ISNI)
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] 精神的ストレスによる皮膚アレルギー炎症増悪メカニズムの解明2023

    • Author(s)
      吉川宗一郎、浦上仁志、長尾圭、三宅健介、烏山一、森実実、三宅幸子
    • Organizer
      第35回日本神経免疫学会学術集会
  • [Presentation] 精神的ストレスが皮膚アレルギー炎症の痒みを増悪させるメカニズムの解析2023

    • Author(s)
      長尾圭、吉川宗一郎、佐野修平、高井敏郎、三宅幸子
    • Organizer
      第35回日本神経免疫学会学術集会

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Published: 2024-12-25  

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