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2022 Fiscal Year Research-status Report

抗がん剤耐性獲得膵がん細胞における悪性形質連関の解明と治療法開発

Research Project

Project/Area Number 22K07227
Research InstitutionKanazawa University

Principal Investigator

堂本 貴寛  金沢大学, がん進展制御研究所, 助教 (80635540)

Project Period (FY) 2022-04-01 – 2025-03-31
Keywords獲得耐性 / 浸潤 / がん幹細胞 / GSK3β
Outline of Annual Research Achievements

これまで我々は、膵がんをはじめとする難治性がんに対して細胞浸潤過程とその分子調節機構をGSK3βに着目して解明してきた。そして、それらのがんで治療抵抗性に関わる幹細胞性の維持にGSK3βの活性化が関与していることを明らかにした。本研究では、膵がんの抗がん剤獲得耐性と浸潤性およびがん幹細胞性に着目し、それら悪性形質の連関をGSK3βの働きから解明するとともに、GSK3β阻害によるがん悪性連関の解除が新たな治療戦略になるかを検討する。本年度は下記の研究計画を実施した。
(1)ゲムシタビン耐性獲得膵がん細胞における浸潤能とがん幹細胞形質の評価
ゲムシタビン感受性膵がん細胞(BxPC-3およびMIA PaCa-2)と、培養系で樹立した複数のゲムシタビン耐性細胞株を対象にして、浸潤能とがん幹細胞形質をマトリゲル浸潤アッセイやスフェア形成試験などにより比較した。そして、耐性獲得細胞では、耐性強度に応じて細胞の浸潤性と幹細胞性が亢進していることを見出した。また、細胞外マトリクスの分解酵素やがん幹細胞マーカー分子の発現が耐性細胞で増加しており、浸潤能とがん幹細胞形質が耐性強度に連関していることが示唆された。
(2)膵がん細胞同所移植モデルマウスを用いたGSK3β阻害による抗腫瘍効果の検討
同所移植モデルマウスの治療実験を実施するために必要となる薬剤投与量を設定した。培養系で耐性獲得細胞にGSK3β阻害剤とゲムシタビンを処理し、これら薬剤による細胞増殖抑制効果についてイソボログラム法で評価した。各薬剤のIC50値を参考に、マウスの平均体重からGSK3β阻害剤の必要投与量を算出した。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

おおむね当初の予定通りに研究が進んでいる。

Strategy for Future Research Activity

耐性細胞を対象とした浸潤性とがん幹細胞形質の評価が初年度内におおむね完了したため、次年度以降は、GSK3β阻害剤の効果と作用メカニズムの解析を実施する。

  • Research Products

    (7 results)

All 2022 Other

All Presentation (6 results) (of which Int'l Joint Research: 2 results) Remarks (1 results)

  • [Presentation] GSK3βは膵がんのゲムシタビン獲得耐性に寄与する2022

    • Author(s)
      上原将大、堂本貴寛、竹中 哲、ディリラバ ボリドン、竹内 修、宮下知治、源 利成
    • Organizer
      第31回日本癌病態治療研究会
  • [Presentation] GSK3β interconnects tumor invasion and stemness in pancreatic cancer acquiring resistance to gemcitabine2022

    • Author(s)
      Takahiro Domoto, Masahiro Uehara, Osamu Takeuchi, Tomoharu Miyashita, Toshinari Minamoto
    • Organizer
      The 7th JCA-AACR Special Joint Conference The Latest Advances in Pancreatic Research: From Basic Science to Therapeutics
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Glycogen synthase kinase (GSK)-3β participates in acquired resistance to gemcitabine in pancreatic cancer2022

    • Author(s)
      Masahiro Uehara, Takahiro Domoto, Satoshi Takenaka, Dilireba Bolidong, Osamu Takeuchi, Tomoharu Miyashita, Toshinari Minamoto.
    • Organizer
      The 7th JCA-AACR Special Joint Conference The Latest Advances in Pancreatic Research: From Basic Science to Therapeutics
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] GSK3β participates in malignant properties of pancreatic cancer acquiring chemoresistance2022

    • Author(s)
      Takahiro Domoto, Satoshi Takenaka, Masahiro Uehara, Tatsuhiko Furukawa, Tomoharu Miyashita, Toshinari Minamoto
    • Organizer
      第81回日本癌学会学術総会
  • [Presentation] GSK3β integrates acquired chemoresistance, invasive capacity and tumor stemness in refractory pancreatic cancer2022

    • Author(s)
      Takahiro Domoto, Masahiro Uehara, Tomoharu Miyashita, Toshinari Minamoto
    • Organizer
      第33回日本消化器癌発生学会総会
  • [Presentation] Efficacy of preclinical GSK3β and clinical CDK4/6 inhibitors against acquired chemoresistance in pancreatic cancer: preliminary observation2022

    • Author(s)
      Masahiro Uehara, Takahiro Domoto, Shin-ichi Horike, Francis Giles, Ludimila Cavalcante, Chiaki Takahashi, Toshinari Minamoto
    • Organizer
      第33回日本消化器癌発生学会総会
  • [Remarks] 金沢大学 がん進展制御研究所 腫瘍制御研究分野ホームページ

    • URL

      https://ganken.cri.kanazawa-u.ac.jp/shuyoseigyo/index.html

URL: 

Published: 2023-12-25  

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