2022 Fiscal Year Research-status Report
Role of Abeta-converting activity in the pathogenesis of familial Alzheimer's disease
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22K07352
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| Research Institution | Nagoya City University |
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Principal Investigator |
鄒 鶤 名古屋市立大学, 医薬学総合研究院(医学), 准教授 (40450837)
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| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2026-03-31
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| Keywords | 家族性アルツハイマー病 / アミロイドβタンパク / Aβ変換活性 / アンギオテンシン変換酵素 / プレセニリン変異 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
Aβ42の沈着凝集がアルツハイマー病(AD)発症の原因であると考えられている。Aβ42とAβ40は、アミロイド前駆体タンパク質（APP）から産生される主要な分子である。我々は、angiotensin-converting enzyme (ACE)が、2個のアミノ酸を切断してAβ42をAβ40に変換すること(J Neurosci, 2007)、このACEの活性は糖鎖修飾に依存することを発見した(J Biol Chem, 2009)。プレセニリン変異が、γセクリターゼ活性を変化させ、Aβ42/Aβ40比を増加させると理解されているが、今回我々は、PS変異によるAβ42/Aβ40比の増加に、PS変異によるACE活性変動が関与することを明らかにした。PS1欠損細胞から精製したACEは、ACE活性（Angiotensin I to II変換活性）が消失し、さらに、Aβ42-to-Aβ40 変換活性が野生型に比べて有意に低下していた。PS1欠損細胞に野生型PS1を遺伝子導入するとAβ42-to-Aβ40 変換活性ならびにACE活性（Angiotensin I to II変換活性）が完全に回復した。PS1欠損細胞に変異型PS1を導入すると、ACEのAngiotensin I to II変換活性は完全回復を示したが、Aβ42-to-Aβ40 変換活性の回復は不完全であった。これらの結果は、PS遺伝子変異によるAβ42/Aβ40比の増加のメカニズムとして、Aβ産生変化の他に、PS遺伝子変異によるAβ42-to-Aβ40 変換活性低下があると考えられる。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
プレセニリン変異型家族性アルツハイマー病では、Aβ42/Aβ40比を増加させ、アミロイド蓄積を引き起こすと理解されているが、しかし、そのメカニズムの詳細は不明であった。今回、我々は、プレセニリン1の欠損や変異がACEの糖鎖修飾およびACE活性（Angiotensin I to II変換活性）、Aβ42-to-Aβ40 変換活性に強く関わっていることを明らかにした。Aβ42/Aβ40比を制御する新たな分子機序が示唆された。
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| Strategy for Future Research Activity |
今後は、野生型プレセニリン１および変異型プレセニリン１はどのようにACEの糖鎖修飾に影響を与えるのかを解析する。プレセニリン１欠損細胞ならびに変異型プレセニリン１発現細胞からACEを精製し、その活性および詳細な糖鎖構造を解析する予定である。また、プレセニリン2欠損細胞、変異型プレセニリン2発現細胞から、ACEを精製し、ACE活性（Angiotensin I to II変換活性）およびAβ42-to-Aβ40 変換活性を解析する予定である。さらに、これらの細胞から精製したACEの糖鎖構造とACE活性（Angiotensin I to II変換活性）およびAβ42-to-Aβ40 変換活性との関連を明らかにする予定である。
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Research Products
(10 results)
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[Journal Article] Aβ42 treatment of the brain side reduced the level of flotillin from endothelial cells on the blood side via FGF-2 signaling in a blood-brain barrier model.2023
Author(s)
Nakamura T, Hashita T, Chen Y, Gao Y, Sun Y, Islam S, Sato H, Shibuya Y, Zou K, Matsunaga T, Michikawa M
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Journal Title
Mol Brain
Volume: 16
Pages: 15
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Presentation] Presenilin is essential for ApoE secretion, a novel role of presenilin involved in Alzheimer’s disease pathogenesis2022
Author(s)
Kun Zou*, Sadequl Islam, Yang Sun, Yuan Gao, Tomohisa Nakamura, Arshad Ali Noorani, Tong Li, Philip C Wong, Noriyuki Kimura, Etsuro Matsubara, Kensaku Kasuga, Takeshi Ikeuchi, Taisuke Tomita, Makoto Michikawa
Organizer
NEURO2022
Int'l Joint Research
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