2023 Fiscal Year Research-status Report
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22K07366
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| Research Institution | Tokyo Medical and Dental University |
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Principal Investigator |
石黒 太郎 東京医科歯科大学, 東京医科歯科大学病院, 助教 (20748587)
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| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| Keywords | G quadruplex / 核酸医薬 / 神経変性疾患 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
今回標的RNAのGGG配列を利用した人工的に強固な核酸高次構造(グアニン四重鎖)を構築することによってRNAの機能を制御する新しいタイプの核酸医薬(G-ASO)を開発した。グアニン四重鎖構造を構築するG-rich部分とアンチセンス鎖を有しており、miRNAやRNA結合タンパク質、翻訳因子、スプライシング因子など様々なRNA修飾因子が結合する機能領域を標的としたループ構造を誘導することが可能である。筋ジストロフィーのpre-mRNAに対するG-ASOではエクソンスキッピングに成功し、ジストロフィンの誘導に細胞モデル、動物モデルにて成功した。またSCA31におけるLAN翻訳についても抑制が可能であった。また研究中に既存のG-ASOの問題点として標的RNAとではなくG-ASO同士でグアニン４重鎖(Self-G4)を形成し標的RNAとのグアニン４重鎖形成効率が低下することが判明した。またそれにより有効性低下や毒性など懸念された。しかし今回G-ASOの自己重合を抑制する新規技術の開発にも成功し、特許申請している。グアニン四重鎖およびループ構造形成によりpre-mRNA、mRNA、lncRNAなど各種RNAのタンパク質翻訳抑制、exon skipping、逆転写阻害、miRNA阻害、RNA顆粒形成抑制など生理機能を制御することで、神経筋疾患、癌、ウイルス感染症などに対する新規核酸医薬となることが期待される。またヘテロ核酸化も可能でありデリバリーと安全性を融合したヘテロ核酸医薬プラットフォームへの展開が考えられる。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
筋ジストロフィーの新規核酸医薬として全く新しいメカニズムを利用したエクソンスキップに成功している。また弱点であった自己重合についても解決策を見出し、OFF target効果も軽減した第二世代G-ASOを開発できた点で順調に進呈したと考えている。
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| Strategy for Future Research Activity |
G-tethered ASO 自身のSelf-G4形成による重合を抑制できることでG-tethered ASOの濃縮が可能となり核酸医薬品化が可能となることが期待できる。今後はG-quadruplexを誘導することで遺伝子発現の上昇、異常タンパク質翻訳抑制など様々な応用を探っていき、核酸医薬の新規モダリティとしてのG-ASOの実用化を図っていく。
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