2022 Fiscal Year Research-status Report
Mechanisms of Tau oligomer formation by autophagy dysfunction.
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22K07392
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| Research Institution | University of Fukui |
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Principal Investigator |
濱野 忠則 福井大学, 学術研究院医学系部門, 准教授 (40334817)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
白藤 法道 福井大学, 学術研究院医学系部門, 特別研究員 (40529319)
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| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| Keywords | タウ蛋白 / アルツハイマー病 / オートファジー / タウオリゴマー / LC3 / p62 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
アルツハイマー病(AD)における神経細胞死はタウ蛋白の高度のリン酸化・オリゴマー形成により促進される。またCaspase3によりC末端が切断されたタウは重合形成しやすい。タウオリゴマーは、神経原線維変化(NFT)より細胞毒性が強い。タウの分解経路としてライソゾーム・オートファジー経路が関与するが、タウオリゴマーとの関連性の詳細は明らかでない。AD剖検脳でのオートファジー空胞とタウオリゴマー・caspase切断タウとの共存につき病理学的に解析し相互作用を検証するとともに、TET-OFF誘導系を導入し野生型タウ(4R0N)を発現する神経系細胞モデルを用いオートファジーの破綻がタウオリゴマー形成を促進する機構につき、詳細に検討した。同様にオートファジー誘導物質によるタウオリゴマー形成抑制機構についても検討した。AD脳を用いた検討では、オートファジーのマーカーであるLC3がウエスタンブロット法（WB法）にて軽度増加していた。またADニューロンではLC3とタウオリゴマー特異的抗体であるTOC1の共存が免疫組織化学(IHC)にて認められた。別のオートファジーマーカーであるp62とTOC1との共存も認められた。リン酸化タウ特異的抗体であるPHF-1による染色性が軽度のニューロンでは、LC3との共存は認められたものの、PHF-1の染色性が高度なニューロンではLC3の共存は認めなかった。さらにTET-OFF誘導系を導入し野生型タウ(4R0N)を発現する神経系細胞モデルを用いた検討では、オートファジーを阻害する薬剤（クロロキン）ではオリゴマータウの蓄積が増加し、オートファジーを促進する薬剤（LiCl, スタチン、syk阻害薬）ではリン酸化タウ、ならびにオリゴマータウが減少した。以上の結果より、オリゴマータウはオートファジーにより分解される可能性が強く示唆された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
AD剖検脳を用いた検討により、タウオリゴマーとオートファジーのマーカーであるLC3, P62との共存が明らかに示すことができた。また野生型タウ(4R0N)を発現する神経系細胞モデルを用いた検討により、オートファジー阻害薬（クロロキン）がオリゴマータウを増加させ、オートファジー促進薬（LiCl, スタチン、syk阻害薬）がオリゴマータウを減少させることを証明することができたため。
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| Strategy for Future Research Activity |
今後マウスモデルを用いた検討によりオートファジー阻害薬によるオリゴマータウの増加、オートファジー促進薬によるオリゴマータウの減少効果につきin vivoの系で明らかにすることを目指し、研究を推進していく予定である。
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[Journal Article] Effectiveness of a self-reporting yes/no survey for dementia screening-trial in Fukui, Japan.2023
Author(s)
Hamano T, Nagata M, Matsubara R, Ikebata Y, Ito T, Ibe A, Fujita Y, Kusaka Y, Tokunaga T, Enomoto S, Endo Y, Ueno A, Shirafuji N, Ikawa M, Hayashi K, Yamamura O, Nakamoto Y.
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Journal Title
Front Aging Neurosci.
Volume: 14
Pages: 1029614.
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Regional cortical hypoperfusion and atrophy correlate with striatal dopaminergic loss in Parkinson's disease: a study using arterial spin labeling MR perfusion.2023
Author(s)
Kitazaki Y, Ikawa M, Yamaguchi T, Enomoto S, Shirafuji N, Yamamura O, Tsujikawa T, Okazawa H, Kimura H, Nakamoto Y, Hamano T.
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Journal Title
Neuroradiology
Volume: 65
Pages: 569-577.
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] An exploratory, open-label, randomized, multicenter trial of hachimijiogan for mild Alzheimer's disease.2022
Author(s)
Kainuma M, Ouma S, Kawakatsu S, Iritani O, Yamashita KI, Ohara T, Hirano S, Suda S, Hamano T, Hieda S, Yasui M, Yoshiiwa A, Shiota S, Hironishi M, Wada-Isoe K, Sasabayashi D, Yamasaki S, Murata M, Funakoshi K, Hayashi K, Shirafuji N, Sasaki H, Kajimoto Y, Mori Y, Suzuki M, Ito H, Ono K, Tsuboi Y.
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Journal Title
Front Pharmacol.
Volume: 13
Pages: 991982.
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Development of a Novel Nutrition-Related Multivariate Biomarker for Mild Cognitive Impairment Based on the Plasma Free Amino Acid Profile.2022
Author(s)
Ikeuchi T, Yano Y, Sato W, Morikawa F, Toru S, Nishimura C, Miyazawa N, Kuroha Y, Koike R, Tanaka S, Utsumi K, Kasuga K, Tokutake T, Ono K, Yano S, Naruse S, Yajima R, Hamano T, Yokoyama Y, Kitamura A, Kaneko E, Yamakado M, Nagao K.
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Journal Title
Nutrients.
Volume: 14
Pages: 637
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Simultaneous measurement of the size and methylation of chromosome 4qA-D4Z4 repeats in facioscapulohumeral muscular dystrophy by long-read sequencing.2022
Author(s)
Hiramuki Y, Kure Y, Saito Y, Ogawa M, Ishikawa K, Mori-Yoshimura M, Oya Y, Takahashi Y, Kim DS, Arai N, Mori C, Matsumura T, Hamano T, Nakamura K, Ikezoe K, Hayashi S, Goto Y, Noguchi S, Nishino I.
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Journal Title
J Transl Med.
Volume: 20
Pages: 517
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Long-Term Prevalence of Disaster-Related Deep Vein Thrombosis in Minamiaso Village After the 2016 Kumamoto Earthquakes: A Prospective Cross-Sectional Analysis2022
Author(s)
Onishi H, Yamamura O, Tsubouchi H, Hirobe T, Kosugi I, Enomoto S, Yamamoto T, Daitoku S, Satou N, Chiba H, Kai Y, Hashimoto Y, Hamano T, Terasawa H.
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Journal Title
Disaster Med Public Health Prep.
Volume: 16
Pages: 2036-2043.
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Potential of Rice-Flour Jelly Made from High-Amylose Rice as a Dysphagia Diet: Evaluation of Pharyngeal Residue by FEES.2022
Author(s)
Tsubokawa M, Fujitani J, Ashida K, Hayase M, Kobayashi N, Horita C, Sakashita M, Tokunaga T, Hamano T, Kikuta KI, Fujieda S.
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Journal Title
Dysphagia.
Volume: -
Pages: -
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Decreased circulating branched-chain amino acids are associated with development of Alzheimer's disease in elderly individuals with mild cognitive impairment.2022
Author(s)
Ikeuchi T, Kanda M, Kitamura H, Morikawa F, Toru S, Nishimura C, Kasuga K, Tokutake T, Takahashi T, Kuroha Y, Miyazawa N, Tanaka S, Utsumi K, Ono K, Yano S, Hamano T, Naruse S, Yajima R, Kawashima N, Kaneko C, Tachibana H, Yano Y, Kato Y, Toue S, Jinzu H, Kitamura A, Yokoyama Y, Kaneko E, Yamakado M, Nagao K.
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Journal Title
Front Nutr.
Volume: 9
Pages: 1040476.
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Influences of Vitamin B12 Supplementation on Cognition and Homocysteine in Patients with Vitamin B12 Deficiency and Cognitive Impairment.2022
Author(s)
Ueno A, Hamano T, Enomoto S, Shirafuji N, Nagata M, Kimura H, Ikawa M, Yamamura O, Yamanaka D, Ito T, Kimura Y, Kuriyama M, Nakamoto Y.
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Journal Title
Nutrients.
Volume: 14
Pages: 1494.
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Center of pressure velocities in patients with body lateropulsion: three case report series of Wallenberg's syndrome.2022
Author(s)
Matsuo H, Kubota M, Matsumura M, Takayama M, Mae Y, Kitazaki Y, Enomoto S, Ueno A, Ikawa M, Hamano T, Takahashi A, Tsubokawa M, Shimada S.
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Journal Title
Physiother Theory Pract.
Volume: 38
Pages: 3264-3272.
DOI
Peer Reviewed
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