2023 Fiscal Year Research-status Report
高齢者糖尿病のオートファジー機能を反映するバイオマーカーの確立と標的治療法の開発
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22K07395
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| Research Institution | Osaka University |
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Principal Investigator |
高橋 利匡 大阪大学, 大学院医学系研究科, 招へい教員 (60807270)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
山本 浩一 大阪大学, 大学院医学系研究科, 教授 (00528424)
樂木 宏実 大阪大学, 大学院医学系研究科, 招へい教授 (20252679) [Withdrawn]
赤坂 憲 大阪大学, 医学部附属病院, 助教 (70468081)
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| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| Keywords | 老化 / 肝臓 / 膵β細胞 / 糖尿病 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究においては以下の3つの目標を設定し進めている。
目的①加齢による全身の臓器（膵臓、肝臓、骨格筋）のオートファジー機能能評価と血中リソソーム関連遺伝子との相関を評価する。
目的②リソソーム機能を増強することで加齢によるオートファジー低下を是正し、抗加齢作用と糖尿病治療を行う。
目的③臨床での糖尿病の発症リスク、重症度や判定のマーカーとして全身のリソソーム機能を評価する方法を開発する。
本研究では加齢による全身のリソソーム機能低下に注目しており、糖尿病発症機構に全身の臓器（膵臓、肝臓、骨格筋）のオートファジーの変化の評価を行っている。これまでに我々はインスリン分泌を行う膵β細胞と、肝細胞と肝微小循環を形成し、血液中の物質の循環を行っている肝類洞内皮細胞に注目し、それぞれの細胞株に対して、薬剤ならびに遺伝子発現を調整することで老化誘導を行い、その特性を評価している。
老化マーカー（p16、p21、p53）の発現、組織のβ-ガラクトシダーゼ（SA-β-gal）や細胞周期をバイオセンサーを用いたイメージングにて評価している。老化誘導を行ったMIN6細胞ではインスリン分泌応答が低グルコース、高グルコース刺激においても反応性が上がることが示された。この現象の原因としてマウス膵β細胞株MIN6細胞では、リソソームやインスリン顆粒の動態を調整する、SNAREタンパク質のmRNAレベルでの変化が老化誘導を行ったMIN6細胞では変化が認められた。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
コロナの影響もあり、予定していた目的③「臨床での糖尿病の発症リスク、重症度や判定のマーカーとして全身のリソソーム機能を評価する方法を開発する」の臨床検体を収集することが困難になっている。このため、当研究では目的①「加齢による全身の臓器（膵臓、肝臓、骨格筋）のオートファジー機能能評価と血中リソソーム関連遺伝子との相関を評価する」と 目的②「リソソーム機能を増強することで加齢によるオートファジー低下を是正し、抗加齢作用と糖尿病治療を行う」に集中して研究を進める事にしている。現在のところ、目的①の解析に当初の計画より時間がかかっており、その研究の進行に注力している。
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| Strategy for Future Research Activity |
当研究の目的①「加齢による全身の臓器（膵臓、肝臓、骨格筋）のオートファジー機能能評価と血中リソソーム関連遺伝子との相関を評価する」と 目的②「リソソーム機能を増強することで加齢によるオートファジー低下を是正し、抗加齢作用と糖尿病治療を行う」を中心に進めている事を予定している。目的①においては、細胞株からマウス臓器のスライス培養を行い、その変化をオートファジーやリソソーム機能をバイオセンサーを用いて評価する。目的②に関しては、オートファジーを賦活する薬剤（トレハロースなど）や飢餓ストレス刺激による加齢の進行、オートファジーの状態を評価するとともに、耐糖能やインスリン分泌の変化を評価して、糖尿病発症機構との関わりを検討する。
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| Causes of Carryover |
当初予定していた、マウスを使用したスライスカルチャーから実験を始める前に、複数のバイオセンサーの構築を行い、条件を検討するためにマウス膵β細胞株であるMIN6細胞を使用した。バイオセンサーの構築に予定より時間がかかった為、本年予定していた研究が次年度に持ち越されたため次年度使用額が生じた。
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[Journal Article] Effects of luseogliflozin treatment on hyperglycemia-induced muscle atrophy in rats2023
Author(s)
Keyu Xie, Ken Sugimoto, Minoru Tanaka, Hiroshi Akasaka, Taku Fujimoto, Toshimasa Takahashi, Yuri Onishi, Tomohiro Minami, Shino Yoshida, Yoichi Takami, Koichi Yamamoto, Hiromi Rakugi
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Journal Title
J Clin Biochem Nutr .
Volume: 72(3)
Pages: 248-255
DOI
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