2023 Fiscal Year Research-status Report
The clarification of pathomechanism and the establishment of treatment for repeat expansion-associated amyotrophic lateral sclerosis
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22K07510
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| Research Institution | Kindai University |
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Principal Investigator |
平野 牧人 近畿大学, 医学部, 教授 (50347548)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
竹原 俊幸 近畿大学, 大学病院, 助教 (60580561)
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| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| Keywords | iPS細胞 / 運動ニューロン / ALS / 小脳失調症 / SCA8 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究では、筋萎縮性側索硬化症(ALS)に関する、遺伝子のリピート配列伸長が病因となるSCA8の原因遺伝子ATXN8OS/ATXN8、SCA2の原因遺伝子ATXN2、未発表の遺伝子Xの反復配列を有するALS患者由来の運動ニューロン(iMN)モデルを確立して、病理組織での確認を行いつつ、治療法開発を行う。
患者由来iPS細胞の樹立に関しては、SCA8原因遺伝子変異陽性ALSのiPS細胞を樹立し、さらに運動ニューロン(iMN)への分化も成功した。さらに、この患者由来iMNでは軸索の伸長が不十分であり、細胞死も増加した。また、SCA2の中間長を有する患者や、遺伝子Xのリピート異常伸長を有する線維芽細胞も樹立しており、iPS細胞への誘導を行った。SCA8関連iMNにおいて、異常伸長RNA fociとRAN翻訳の検出を行い、どちらも検出された。特に、リン酸化TDP43と異常伸長したRNA fociとの共在が判明した。患者病理組織に関しては、SCA8関連ALSの剖検脊髄において、これまで報告のなかったRAN翻訳蛋白の凝集が検出された。
iMNにおいて、形態変化や免疫染色をマーカーとして、siRNAによる実験的治療を行った。この結果、SCA8関連iMNでは、細胞死の抑制が観察された。以上から、このiMNは疾患の細胞モデルとして使用できると考えられる。このように本研究では、SCA8関連ALSの治療方法を探索できる系を確立した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
SCA8関連ALSについては、細胞モデルの確立が終了し、治療実験も行っている点から、予定よりも、早いペースで研究が進んでいる。また、実験的治療方針に関しては、遺伝子発現抑制を行う方向で決定した。一方、SCA2や遺伝子Xに関しては、iMNの確立がまだであるため、少し予定よりも遅れている。全体としては、順調な進捗状況と考えられる。
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| Strategy for Future Research Activity |
SCA８関連iMNでは、細胞死の抑制が観察されたが、さらにそれがRNA fociの抑制によるのか、RAN翻訳低下によるのかを検討する。SCA2の中間長を有する患者や遺伝子Xの異常伸長を有する線維芽細胞も樹立しており、iPS細胞が作製された。核型解析にて異常が無いことが確認され次第、SCA8と同様にiMN誘導、治療実験に移行する。
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[Presentation] RFC1 repeat expansions in neuroimmunological and neurodegenerative diseases2024
Author(s)
Makito Hirano, Yuko Yamagishi, Motoi Kuwahara, Makoto Samukawa, Kanako Fujii, Nobuyuki Oka, Misako Kaido, Toshihide Takeuchi, Kazumasa Saigoh, Yusaku Nakamura, Susumu Kusunoki, Hiroshi Takashima, Yoshitaka Nagai
Organizer
第65回 日本神経学会学術大会
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