2022 Fiscal Year Research-status Report
単一細胞RNA解析による多系統萎縮症増悪性ミクログリア亜群の同定と同細胞標的療法
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22K07540
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| Research Institution | Kyushu University |
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Principal Investigator |
山口 浩雄 九州大学, 医学研究院, 共同研究員 (00701830)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
山崎 亮 九州大学, 医学研究院, 准教授 (10467946)
吉良 潤一 国際医療福祉大学, 医学研究科, 教授 (40183305)
松瀬 大 九州大学, 医学研究院, 助教 (70596395)
真崎 勝久 九州大学, 大学病院, 講師 (90612903)
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| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| Keywords | 多系統萎縮症 / α-シヌクレイン / モデルマウス |
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| Outline of Annual Research Achievements |
多系統萎縮症(multiple system atrophy: MSA)は根治療法のない神経変性疾患で、日本人ではMSA-C（小脳型）が多い。これまでMSA-Cの適切な動物モデルはなかったが、私たちは、これまでに報告の無いTet-off システムを用いた、独自の新規 MSA-Cモデルマウスの開発に成功した（論文投稿中）。
MSAマウスモデルの 脳幹小脳、脊髄よりミクログリアを回収し、単一細胞 RNA解析による詳細なミクログリアの遺伝子発現解析を行い、MSAに特異的なミクログリアと考えられる亜集団を見出した。また、このマウスではアストログリアも活性化がみられた。私たちは、独自のMSAモデルマウスを用い、グリアを標的とした治療実験を行いその効果を検証し、MSAの治療法を確立することを目指している。
コネキシン (Cx) ギャップ ジャンクションは、隣接するグリア間の細胞間コミュニケーションを可能にし、中枢神経系の恒常性を維持している。一方、Cx ヘミチャネルは、神経炎症を促進する炎症誘発性サイトカインを放出することが知られている。MSAマウスは22 週齢から急速に進行する運動失調を示し、リン酸化α-シヌクレインの蓄積、脱髄、脳幹/小脳の活性化ミクログリオーシスおよび反応性アストログリオーシスを伴う神経細胞の喪失を示した。アストログリアのCx43/Cx30およびオリゴデンドログリアのCx47/Cx32は、リン酸化α-シヌクレインの蓄積とともに大幅に減少した。一方で、Cx ヘミチャネル は、ミクログリア、アストログリアで活性化が認められた。現在、Cxへミチャネルブロッカーの投与実験、およびその解析を行っている。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
独自のMSAモデルマウスを用い、グリアを標的とした治療実験の一つとして、コネキシンへミチャネルブロッカーの投与実験を行い、解析が進行している。
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| Strategy for Future Research Activity |
現在、行っているMSAマウスモデルに対するへミチャネルブロッカーの投与実験、およびその解析を継続する。さらにグリア細胞を標的にした他の治療法についても試みる。
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| Causes of Carryover |
本年度は、本実験とともに、本研究成果をまとめた論文執筆を行ったため次年度使用額が生じた。次年度は新たな治療法開発のための研究を行うため、本年度の繰越額も含めた研究費を使用予定である。
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[Journal Article] Early and extensive alterations of glial connexins, distal oligodendrogliopathy type demyelination, and nodal/paranodal pathology are characteristic of multiple system atrophy2022
Author(s)
Yuji Nishimura, Katsuhisa Masaki, Dai Matsuse, Hiroo Yamaguchi, Tatsunori Tanaka1, Eriko Matsuo, Shotaro Hayashida, Mitsuru Watanabe, Takuya Matsushita, Shoko Sadashima, Naokazu Sasagasako, Ryo Yamasaki, Noriko Isobe, Toru Iwaki, Jun-ichi Kira
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Journal Title
Brain Pathology
Volume: e13131
Pages: e13131
DOI
Peer Reviewed
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[Presentation] 多系統萎縮症におけるconnexin蛋白群の早期かつ広範な変化と脱髄病態との関連2022
Author(s)
西村由宇慈, 眞崎勝久, 松瀬大, 山口浩雄, 田中辰典, 貞島祥子, 笹ヶ迫直一, 山崎亮, 磯部紀子, 岩城徹, 吉良潤一
Organizer
第34回日本神経免疫学会学術集会
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[Presentation] 小脳型多系統萎縮症モデルマウスを用いた新規創薬ターゲットの探索2022
Author(s)
山口浩雄, 西村由宇慈, 松瀬大, 眞崎勝久, 田中辰典, 雑賀徹, 原田雅也, 田中謙二, 山埼亮, 磯部紀子, 吉良潤一
Organizer
第40回日本神経治療学会学術集会
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[Presentation] Identification of synucleinopathy associated microglia in a novel mouse model of multiple system atrophy (MSA)-cerebellar type2022
Author(s)
Hiroo Yamaguchi, Yuji Nishimura, Dai Matsuse, Katsuhisa Masaki, Tatsunori Tanaka, Toru Saiga, Masaya Harada, Kenji Tanaka, Ryo Yamasaki, Noriko Isobe, Jun-ichi Kira
Organizer
Neuroscience 2022
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