2022 Fiscal Year Research-status Report
Elucidation of the molecular pathogenesis of schizophrenia based on a novel pentosidine-producing pathway
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22K07609
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| Research Institution | Tokyo Metropolitan Institute of Medical Science |
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Principal Investigator |
鳥海 和也 公益財団法人東京都医学総合研究所, 精神行動医学研究分野, 主席研究員 (10549421)
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| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| Keywords | ペントシジン / グルクロン酸 / 統合失調症 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
マウス初代培養神経細胞にグルクロン酸（GlcA）を添加することにより、添加量及び時間依存的にペントシジン（PEN）が蓄積することを明らかにし、PEN蓄積細胞モデルの確立に成功した。細胞生存率測定を行った結果、PEN蓄積による細胞死の顕著な誘導は生じないことも明らかとなった。また、RNA-seqによる網羅的な遺伝子発現解析の結果、GlcA添加・PEN蓄積により、112個の遺伝子発現が有意に増加し、19個の遺伝子発現が有意に減少した。さらに、発現変動遺伝子を用いたGene Ontologyエンリッチメント解析では、ミトコンドリア機能遺伝子やリボソーム関連遺伝子、細胞外マトリクス関連遺伝子に変動が認められ、Pathwayエンリッチメント解析では糖鎖修飾関連遺伝子に変動が認められた。
臨床医学的な解析においては、統合失調症患者は健常者と比較してGlcA値の増加を示した（患者218名および健常者117名）。年齢と性別を調整したロジスティック回帰分析でも、統合失調症と血漿中GlcA濃度との有意な関連性が示され、GlcAが1SD（標準偏差）増加すると統合失調症のオッズは約2倍増加した。また、臨床的特徴のうち、GlcAは罹病期間およびPANSSの陰性症状合計得点と有意に関連していることを見出した。
一方、PEN合成阻害剤のスクリーニングにおいては、天然化合物を用いたin vitro解析系により、PEN合成阻害に関与する特長的な分子骨格の同定まで完了した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
概ね順調である。本年度に予定していた、PEN蓄積細胞モデルの確立及び遺伝子発現解析、また、統合失調症におけるGlcA蓄積と臨床症状との関連について解析を着実に終えた。さらにPEN合成抑制能を持つ候補化合物の同定にまで至ることができた。
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| Strategy for Future Research Activity |
次年度以降、細胞モデルを用いてPEN蓄積が障害をもたらす分子機序について明らかにしていく。また、PEN蓄積マウスモデルの確立も検討を進めたい。
臨床医学的な解析では、患者ゲノムを用いた遺伝学的な解析や服薬量との関係についてもさらに解析を進める予定である。
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| Causes of Carryover |
現在投稿中の論文がrevise中であり、そのPublication feeとして残額を使用する予定であった。次年度、受理され次第、残額は執行する。
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[Journal Article] Urinary exosomal microRNAs as predictive biomarkers for persistent psychotic-like experiences2023
Author(s)
Tomita Y, Suzuki K, Yamasaki S, Toriumi K, Miyashita M, Ando S, Endo K, Yoshikawa A, Tabata K, Usami S, Hiraiwa-Hasegawa M, Itokawa M, Kawaji H, Kasai K, Nishida A, Arai M.
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Journal Title
Schizophrenia
Volume: 9
Pages: 14
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Hair zinc levels and psychosis risk among adolescents.2022
Author(s)
Tabata K, Miyashita M, Yamasaki S, Toriumi K, Ando S, Suzuki K, Endo K, Morimoto Y, Tomita Y, Yamaguchi S, Usami S, Itokawa M, Hiraiwa-Hasegawa M, Takahashi H, Kasai K, Nishida A, Arai M.
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Journal Title
Schizophrenia
Volume: 8
Pages: 107
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Role of advanced glycation end products in the longitudinal association between muscular strength and psychotic symptoms among adolescents.2022
Author(s)
Suzuki K, Yamasaki S, Miyashita M, Ando S, Toriumi K, Yoshikawa A, Nakanishi M, Morimoto Y, Kanata S, Fujikawa S, Endo K, Koike S, Usami S, Itokawa M, Washizuka S, Hiraiwa-Hasegawa M, Meltzer HY, Kasai K, Nishida A, Arai M.
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Journal Title
Schizophrenia
Volume: 8
Pages: 44
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Exonic deletions in IMMP2L in schizophrenia with enhanced glycation stress subtype.2022
Author(s)
Yoshikawa A, Kushima I, Miyashita M, Suzuki K, Iino K, Toriumi K, Horiuchi Y, Kawaji H, Ozaki N, Itokawa M, Arai M.
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Journal Title
PLoS One
Volume: 17
Pages: e0270506
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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