2023 Fiscal Year Research-status Report
脳から老廃物を排出するグリンパティックシステムの非侵襲的定量評価法の開発
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22K07785
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| Research Institution | National Institutes for Quantum Science and Technology |
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Principal Investigator |
岡村 敏充 国立研究開発法人量子科学技術研究開発機構, 量子医科学研究所 先進核医学基盤研究部, 主任研究員 (80443068)
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| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| Keywords | グリンパティックシステム / PET / イメージング |
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| Outline of Annual Research Achievements |
グリンパティックシステムの機能を非侵襲的・定量的に評価することが可能となれば、脳疾患の病態解明や新規診断法の開発、ひいては治療薬の開発に役立つことが期待される。グリンパティックシステムによる排出能を定量測定するため、前年度までに、候補化合物として血液脳関門を通過し、脳内でトランスポータMRP1に対して親和性の低いグルタチオン抱合体が生成されるような[11C]alkyl iodideを合成した。今年度は、３種の[11C]候補化合物が血液脳関門を通過できるかどうか、および、速やかにグルタチオン抱合体に変換されるかどうかについて検討した。その結果、[11C]候補化合物はいずれについても、マウスに静脈内投与後１分で脳への取り込みが認められ、高い血液脳関門透過性を示した。しかしながら、脳内放射能はピークに達した後急速に減少したことから、脳内に入った[11C]候補化合物はグルタチオンと反応する速度よりも、脳から血液中へ拡散によって移行する速度の方が非常に速いことが示唆され、グルタチオンとの反応性については条件を満足するものではなかった。また、候補化合物のアルキル基の違いによる脳内取り込みおよび脳からの洗い出しについては有意な差は認められなかった。以上の結果から、グリンパティックシステムの機能を評価するためのトレーサとして必要な血液脳関門透過性は維持しつつ、グルタチオンとの反応性を向上させるための化合物の化学修飾が必要となった。今後は化合物の最適化に加え、新たな候補化合物として[11C]methyl thiocyanateあるいは[11C]ethyl thiocyanateを合成する予定である。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
本年度は、設計した３種の[11C]alkyl iodideについての脳内動態の評価を行った。その結果、[11C]候補化合物はいずれについても、グリンパティックシステムの機能を評価するためのトレーサとして必要な高い血液脳関門透過性は示したが、グルタチオンとの反応性については条件を満足するものではなく、化合物の最適化あるいは新たな候補化合物を合成する必要があったので、やや遅れているとした。
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| Strategy for Future Research Activity |
次年度は新たに設計した候補化合物を合成し、これらの化合物に対して昨年度と同様な評価を行う。すなわち、血液脳関門透過性の評価および、脳内にMRP1に対して親和性の低い[11C]グルタチオン抱合体を送達できるかどうかを検討する。また、脳内で生成された[11C]グルタチオン抱合体が洗い出される速度と脳内投与による脳脊髄液トレーサの[11C]メチル化アルブミンの排出速度を比較検討する。さらに、これらのトレーサの排出速度に対するアクアポリン4（AQP4）阻害剤の影響あるいは、AQP4欠損マウスにおける排出速度の変化を調べ、応答性および本測定法の妥当性を検証する。
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| Causes of Carryover |
本年度設計した[11C]alkyl iodideはグリンパティックシステムの機能評価に必要な条件を満たさず、化合物の最適化や新たな候補化合物の設計・合成が必要となった。このため、[11C]alkyl iodideについて予定していた実験ができなかったので、次年度使用額が生じた。
次年度は未実施の実験を含めて研究を遂行する予定であり、その研究費は主に物品費、学会発表、英文校正や論文投稿などに使用する予定である。
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