2024 Fiscal Year Annual Research Report
HBV HBxを標的とした創薬の多角的アプローチ： cccDNA排除を目指して
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22K07980
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| Research Institution | University of Yamanashi |
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Principal Investigator |
山下 篤哉 山梨大学, 大学院総合研究部, 助教 (00334871)
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| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| Keywords | HBV promoter / 抗ウイルス化合物 / タンパク分解 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本年度は、HBVの各種promoterの抑制化合物の探索を行った中で、ヒット化合物として見出したBerberineの抗HBV活性のメカニズムの検討を行った。まず、HBVの4種のpromoterの中で、Berberine はcore promoterの活性を強く抑制した。更に、Berberine は濃度依存的にHBV cccDNAを減少する事を見出した。更に、Berberineはcore promoterの主要な転写因子であるHNF４αを減少させることにより、core promoterの活性が低下することを見出した。また、そのメカニズムは、BerberineがユビキチンライゲースTRIM21を活性化し、HNF４αタンパクを26Sプロテアソーム分解へと導く分解タグK48ユビキチン化する事を見出した。
HBV Enhancer I-X promoter レポーター細胞を用いて、市販のFDA-approved Drug Library (1470化合物)のスクリーニングを行った結果、4つのヒット化合物を得た。そのうち抗精神薬のCariprazin及びAripiprazoleはcore promoterの転写活性も強く抑制する事を見出した。そこで、Enhancer I-X promoter及びcore promoterの共通する転写因子について転写因子結合部位を検索するとその一つとしてHNF4αが共通する転写因子であることが分かった。そこで、Cariprazin及びAripiprazoleがBerberineと同様な機序でHNF4αを分解するのかについて検討中である。
また、上記の実験結果から、ユビキチンライゲースTRIM21が抗HBV活性の中心的な分子と考え、TRIM21と化合物のドッキングシュミレーションから、抗HBV活性を持つ化合物の探索も行っている。
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