MAFLD合併原発性胆汁性胆管炎の病態解明と新規治療法の構築

2023 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 22K07981
• Research Institution: Hamamatsu University School of Medicine
• Principal Investigator: 川田 一仁 浜松医科大学, 医学部, 准教授 (90722968)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 則武 秀尚 浜松医科大学, 医学部, 助教 (10467235)
• Project Period (FY): 2022-04-01 – 2025-03-31
• Keywords: 原発性胆汁性胆管炎 / 腸内細菌叢 / 胆汁酸組成 / 高脂肪食

Outline of Annual Research Achievements

Cyp2c70/Cyp2a12 double knockout mouseに普通餌(ND)と高脂肪食(HFD)と2OA投与群とcontrol群の４群(A: ND+PBS, B: ND+2OA, C: HFD+PBS, D: HFD+2OA)を作成した。
病理組織学的評価ではD群がB群よりも明らかに胆管炎が増悪し、肝線維化も進展し、ヒトの肝硬変様の所見を認めていた。4群全てで脂肪肝の所見は認めなかった。血清胆汁酸組成を比較すると、HFD摂取にてCDCA+LCA/CA+DCA比が明らかに上昇していた。腸内細菌叢について検討したところ、2OA投与にてPrevotellaceae_UCG_001, Parabacteroides, Muribaculum, Allobaculum, Alloprevotellaが増加していた。またHFD摂取にてLactococcus, Faecalibaculum, Acetatifactorが増加し、Muribaculaceae, Desulfovibrio, the Lachnospiraceae_NK4A136_group, Eubacterium_siraeum_group, Lactobacillus, Turicbacter, Ruminococcus, Pareprevotella, Anaerotruncusが減少していた。HDF摂取により増加したAcetatifactorとLactococcusは血清CDCAとLCA値と正の相関を認め、減少したDesulfovibrioとLachnospiraceae_NK4A136_groupは血清CDCAとLCA値と負の相関を認めていた。HFD投与による腸内細菌叢の変化により胆汁酸組成にも影響を及ぼし、肝線維化進展に関連していると考えられた。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

肝組織で脂肪化の所見を認めないことは想定外であったが、胆管炎所見や肝線維化所見に食餌による影響の解析を進めることが出来ている。

Strategy for Future Research Activity

今後は研究計画に従い、2024年度の予定していた肝内胆管細胞の炎症関連因子と肝星細胞の線維化マーカーの発現の解析を進めつつ、論文化を予定通り進めていく。

Causes of Carryover

おおよそ予定通り研究が進めたが、助成金が6500円繰越となった。当該助成金と翌年度をあわせて、2024年度の予定していた実験を進めつつ、論文化を予定通り進めていく。

Research Products

• [Presentation] A High Fat Diet Modulates Bile Acid Composition and Gut Microbiota Leading to Severe Cholangitis and Cirrhosis in a Murine Model of PBC (2023)
  • Author(s): Masahiro Umemura, Akira Honda, Maho Yamashita, Takeshi Chida, Hidenao Noritake, Kenta Yamamoto, Takashi Honda, Mayuko Ichimura-Shimizu, Koichi Tsuneyama, Patrick S.C. Leung, M. Eric Gershwin, Kazuhito Kawata
  • Organizer: AASLD The Liver Meeting 2023
  • Int'l Joint Research