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2022 Fiscal Year Research-status Report

Search for novel molecules involved in mechanisms of controlling liver pathology under viral free or inactive state

Research Project

Project/Area Number 22K08005
Research InstitutionTokyo Medical and Dental University

Principal Investigator

中川 美奈  東京医科歯科大学, 統合教育機構, 准教授 (30401342)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 朝比奈 靖浩  東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 寄附講座教授 (00422692)
柿沼 晴  東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 教授 (30372444)
岡本 隆一  東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 教授 (50451935)
Project Period (FY) 2022-04-01 – 2025-03-31
Keywords肝線維化 / 慢性肝疾患 / TNFα / ケモカイン / 肝星細胞
Outline of Annual Research Achievements

本研究計画では(1) 独自の慢性肝疾患患者の前向きコホートデータベースから臨床的に有意な背景因子とバイオマーカーを探索し、(2) TNFα下流で作用する炎症性調節制御分子を肝細胞特異的、及び間葉系細胞特異的に欠損させたマウスを用いて、肝線維化におけるその機能的意義を解析するとともに、肝線維化の過程で当該分子により調節される分子機構を明らかにする。さらに(3)標的分子をゲノム編集したヒトiPS細胞株由来肝間葉系細胞(星細胞様細胞)を誘導し、標的分子が本細胞でも同様の機能を呈することを検証することを目的に下記の研究を行い、今年度の成果として下記を得た。
独自の慢性肝疾患患者の前向きコホートデータベースから臨床的に有意な背景因子とバイオマーカーを探索し、これまで我々が得た知見および関連する最新知見をまとめて、日本消化器病学会機関紙に報告した(J Gastroenterol. 58(4):299-310, 2023)。
さらに抗線維化療法の新規標的分子の探索と開発の解析をさらに進めるために、すでに終了した過去の研究課題で2次利用の同意が得られた保存血清・DNAを用いて解析ができるように倫理審査を進め、承認を得たため、2010年6月以降の保存血清およびDNAが本研究で使用可能となった。今後、さらに解析を進めて新規の知見を得る予定にしている。
TNFα下流で作用する炎症性調節制御分子の作用に関しては、間葉系細胞特異的に欠損させたマウスを解析すると、肝障害を与えない状態でも各種のケモカイン産生が亢進しており、肝線維化が形成されることを見出した(第36回肝類洞壁細胞研究会で発表)。今後は、そのメカニズムについてさらに詳細な検討を進め、肝疾患患者由来検体により検証解析を行う予定にしている。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

本研究では抗線維化療法の新規標的分子の探索と開発へ貢献すること目的に、基礎および臨床研究の両面から取り組んでいるが、臨床情報データベースを用いた解析、TNFα下流で作用する炎症性調節制御分子を星細胞特異的に欠損させたマウスの解析について、いずれも今年度以降の研究基盤の確立、研究の進捗は良好で、2022年度に予定していた研究計画は概ね完了した。
C型肝炎SVR後の肝発癌および生命予後に関与する因子として一般的な血清マーカーであるγGTPが有意因子として抽出され、SVR後のγGTP高値は、糖尿病や飲酒、肥満、肝硬変/肝線維化とは独立した肝発がん/全死亡リスクであり、過去の文献的にも、γGTP高値の背景にはHCV慢性感染により惹起された酸化ストレスや不可逆な代謝異常、multi-organ tumorigenesisなどがあると考えられた。実際、SVR後の肝発癌は、ウイルス非感染者であるNASH肝癌などより発癌リスクが高く、γGTPはグルタチオンの産生と再利用、炎症と一酸化窒素のシグナル伝達、酸化ストレスの改善などの恒常性維持に重要な役割を担っていることから、酸化ストレスマーカー等とγGTPの相関を確認する方向で研究をすすめている。
さらに、TNFα下流で作用する炎症性調節制御分子の作用に関しては、間葉系細胞特異的に欠損させたマウスを解析すると、肝障害を与えない状態でも各種のケモカイン産生が亢進しており、肝線維化が形成されることを初めて見出した。その分子機構に関しても、現在詳細な解析を進めており、有望な標的分子の同定へと研究を進めている。

Strategy for Future Research Activity

ウイルス制御による肝を含めた全身の炎症、線維化の改善は肝関連疾患だけでなく、非肝関連疾患である肝外病変に対してもよい影響を与えることが報告されているが、肝関連疾患に関しては、治療時期によってSVR後の病態改善が異なることがわかっている。肝病態に不可逆的ポイントがあるように、おそらく肝外病変にも不可逆ポイントがあることは想像される。HCV感染による肝病変と肝外病変の病態進展が相関するかも含めて、未だ十分明らかになっていないことは多いが、本研究により線維化不可逆的ポイントに関係する標的分子を同定したいと考えている。
抗線維化療法の新規標的分子の探索と開発をさらに進めるために、すでに終了した過去の研究課題で2次利用の同意が得られた保存血清・DNAを用いて解析ができるように計画書を作成し、倫理審査で承認を得たことで、2010年6月以降の保存血清およびDNAが本研究で使用可能となり、多数の慢性肝疾患症例が蓄積されていることから、基礎的検討で得た知見を検証解析してゆく予定である。
基礎的検討においては、TNFα下流で作用する炎症性調節制御分子が肝星細胞における機能を明らかにするとともに、RNAシークエンスなどの網羅的な発現解析により、その標的分子の同定を進め、標的分子の機能解析へと進捗させる予定である。同時に、標的分子を欠損および過剰発現するヒトiPS細胞由来星細胞を用いた検証解析、前記データベースを用いた慢性肝疾患臨床検体における検証解析へと進めてゆく予定である。

Causes of Carryover

次年度使用額が生じた理由: 試薬等が計画当初より廉価で購入可能であったため、廉価な物品を選択して購入したため。
使用計画:検討する数・種類を拡大して解析を発展させて行うため、当初の計画よりも試薬を増量して購入する予定である。

  • Research Products

    (23 results)

All 2023 2022 Other

All Journal Article (3 results) (of which Peer Reviewed: 2 results) Presentation (18 results) (of which Invited: 4 results) Remarks (2 results)

  • [Journal Article] Impact of eradication of hepatitis C virus on liver-related and -unrelated diseases: morbidity and mortality of chronic hepatitis C after SVR2023

    • Author(s)
      Nakagawa Mina, Asahina Yasuhiro, Kakinuma Sei, Okamoto Ryuichi
    • Journal Title

      J Gastroenterol.

      Volume: 58 Pages: 299-310

    • DOI

      10.1007/s00535-022-01940-1.

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Factors associated with liver injury and prognosis in advanced cancer patients treated with immune checkpoint inhibitors.2023

    • Author(s)
      Shun Kaneko, Yasuhiro Asahina, Mina Nakagawa, Miyako Murakawa, Yasunari Miyazaki, Takahiro Asakage, Shohei Fukuda, Takeshi Namiki, Yoshito Kano, Masashi Nagata, Jun Tsuchiya, Masato Miyoshi, Fukiko Kitahata-Kawai, Sayuri Nitta, Yasuhiro Itsui, Sei Kakinuma, Ryuichi Okamoto
    • Journal Title

      Hepatol Res.

      Volume: 53 Pages: 450-459

    • DOI

      10.1111/hepr.13878.

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] 【ウイルス肝炎Annual Update】C型肝炎 C型肝炎SVR後の生命予後2022

    • Author(s)
      中川 美奈, 朝比奈 靖浩
    • Journal Title

      肝胆膵

      Volume: 85 Pages: 49-57

  • [Presentation] 当院におけるDAA治療実績と院内連携の取り組み2023

    • Author(s)
      中川美奈
    • Organizer
      第3回 Hepatology Summit in Tokyo
    • Invited
  • [Presentation] S V R後の生命予後の検討2022

    • Author(s)
      中川美奈、村川美也子、朝比奈靖浩
    • Organizer
      第108回日本消化器病学会総会
  • [Presentation] C型慢性肝疾患ウイルス排除後の肝発癌予後の検討2022

    • Author(s)
      中川美奈、村川美也子、朝比奈靖浩
    • Organizer
      第58回日本肝癌研究会
  • [Presentation] Debate Colosseum on Clinical Questions(ウイルス肝炎)2022

    • Author(s)
      中川美奈、長沖祐子、保坂哲也、内田義人、須田剛生
    • Organizer
      第58回日本肝臓学会総会
    • Invited
  • [Presentation] SVR後の生命予後リスク因子の解析2022

    • Author(s)
      中川美奈、村川美也子、朝比奈靖浩
    • Organizer
      第58回日本肝臓学会総会
  • [Presentation] 本学における肝疾患レジストリ研究の現況と課題2022

    • Author(s)
      中川美奈
    • Organizer
      第58回日本肝臓学会総会
    • Invited
  • [Presentation] SVR後の肝発癌リスクおよび予後の解析2022

    • Author(s)
      中川美奈,村川美也子,朝比奈靖浩
    • Organizer
      第44回日本肝臓学会東部会
  • [Presentation] C型ウイルス肝疾患の最新情報 ~御茶ノ水リバーカンファレンスのデータを中心に~2022

    • Author(s)
      中川美奈
    • Organizer
      第22回 御茶ノ水リバーカンファレンス
    • Invited
  • [Presentation] TERT領域へのHBVゲノム挿入が癌形質獲得に与える影響2022

    • Author(s)
      新田 沙由梨, 柿沼 晴, 持田 知洋, 渡壁 慶也 ,志水 太郎, 土屋 淳, 三好 正人,北畑 富貴子, 村川 美也子, 井津井 康浩, 中川 美奈, 東 正新, 朝比奈 靖浩
    • Organizer
      第58回日本肝臓学会総会
  • [Presentation] iPS細胞由来肝構成細胞を用いた肝線維化モデルと分子機構の解析2022

    • Author(s)
      三好正人、柿沼 晴、朝比奈靖浩
    • Organizer
      第108回日本消化器病学会総会
  • [Presentation] ヒトiPS細胞を利用したB型肝炎ウイルス関連肝細胞癌発癌におけるMLL4の機能解析2022

    • Author(s)
      土屋 淳、 柿沼 晴、 三好 正人、 志水 太郎、 渡壁 慶也、 持田 知洋、 北畑 富貴子、 新田 沙由梨、 村川 美也子、 井津井 康浩、 東 正新、 中川 美奈、 朝比奈 靖浩、 岡本 隆一
    • Organizer
      第58回日本肝臓学会総会
  • [Presentation] ヒトiPS細胞由来肝細胞オルガノイドの樹立と疾患モデルへの応用2022

    • Author(s)
      志水 太郎、 三好 正人、 柿沼 晴、 土屋 淳、 持田 知洋、 渡壁 慶也、 北畑 富貴子、 新田 沙由梨、 村川 美也子、 井津井 康浩、 東 正新、 中川 美奈、 朝比奈 靖浩、 岡本 隆一
    • Organizer
      第58回日本肝臓学会総会
  • [Presentation] ヒトiPS細胞由来肝構成細胞を用いた細胞間相互作用の解析2022

    • Author(s)
      柿沼 晴、三好正人、朝比奈靖浩
    • Organizer
      第58回日本肝臓学会総会
  • [Presentation] B型肝炎ウイルスのMLL4領域へのintegrationによる発癌メカニズムの解析2022

    • Author(s)
      土屋淳、柿沼晴、朝比奈靖浩
    • Organizer
      JDDW2022/第26回日本肝臓学会大会
  • [Presentation] TNFαシグナルを介した肝星細胞の活性化調節機構の解析2022

    • Author(s)
      渡壁 慶也、 柿沼 晴、 朝比奈 靖浩
    • Organizer
      第44回日本肝臓学会東部会
  • [Presentation] ヒトiPS細胞を用いたHBV integrationモデルの樹立と悪性形質獲得に関わる分子機構の解析2022

    • Author(s)
      新田 沙由梨、 柿沼 晴、 朝比奈 靖浩
    • Organizer
      第44回日本肝臓学会東部会
  • [Presentation] 脂肪性肝疾患の病態形成における腸管疾患の関与 クローン病での解析2022

    • Author(s)
      渡壁 慶也、 金子 俊、 朝比奈 靖浩、 稲田 賢人、 持田 知洋、 志水 太郎、 土屋 淳、 三好 正人、 北畑 富貴子、新田 沙由梨、 村川 美也子、 藤井 俊光、 井津井 康浩、 中川 美奈、 柿沼 晴、 岡本 隆一
    • Organizer
      第44回日本肝臓学会東部会
  • [Presentation] TNFα関連シグナルを介した肝星細胞の活性化調節機構の解析2022

    • Author(s)
      柿沼 晴、渡壁慶也、三好正人、中川美奈、朝比奈靖浩
    • Organizer
      第36回肝類洞壁細胞研究会学術集会
  • [Remarks] 東京医科歯科大学 消化器内科

    • URL

      https://www.tmd.ac.jp/grad/gast/index.html

  • [Remarks] 研究の紹介ー肝臓ー

    • URL

      https://www.tmd.ac.jp/grad/gast/research/liver.html

URL: 

Published: 2023-12-25  

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