免疫チェックポイント阻害剤投与に伴う急速な腫瘍増大(HPD)の発症機序の解析

2022 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 22K08021
• Research Institution: Kindai University
• Principal Investigator: 萩原 智 近畿大学, 医学部, 講師 (40460852)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 工藤 正俊 近畿大学, 医学部, 教授 (10298953) ; 西田 直生志 近畿大学, 医学部, 教授 (60281755)
• Project Period (FY): 2022-04-01 – 2025-03-31
• Keywords: 免疫チェックポイント阻害剤 / 肝癌 / PD-L1抗体 / PD-1

Outline of Annual Research Achievements

進行肝細胞癌(肝癌) に対して、免疫チェックポイント阻害剤(ICI) である抗PD-L1抗体と抗VEGFモノクローナル抗体の併用療法の効果・安全性が確認され、ICIは肝癌治療のkey drugとなった。ICIとVEGF阻害剤併用の奏功割合は約40%程度であるが、一方で薬剤投与後に急速に腫瘍が進展する例(HPD: Hyperprogressive disease）が報告されている。
HPD発症は肝癌の予後に大きく影響すると予想され、そのリスク予測には、ICI投与時の腫瘍免疫環境の理解が不可欠である。申請者らはヒト肝病理標本において、肝癌の分子的および免疫学的特徴に基づいて、ICI治療の予後予測因子を検討してきた。
またICI投与時のregulatory T cell(Treg) の状態が、その後のICI治療の効果と関わることを報告した。当施設ではICIによる肝癌治療の経験が多いが、ICI治療による抗腫瘍反応が様々であることより、本研究ではICI投与におけるHPD発症のメカニズムに焦点を絞り検討することにより、肝癌のオーダーメイド医療確立を目指す。

Current Status of Research Progress

4: Progress in research has been delayed.

Reason

HBxTgマウスモデルを用いて、抗PD-1抗体単独、抗PD-1抗体/VEGF阻害剤併用などの群で比較を行い、抗腫瘍効果やその縮小メカニズムの解析を行った。VEGF阻害剤単独群では、コントロール群と比較してすべての HBxTgマウスにおいて腫瘍縮小効果が認められたのに対して、抗PD-1抗体単独群、抗PD-1抗 体/VEGF阻害剤併用群では一部のマウスにおいて、少数ながら急激に腫瘍増大（抗PD-1抗体 投与後、4週で50％以上増大）するマウスがいることが判明した。現在その機序について検討を行っている。

Strategy for Future Research Activity

肝癌の腫瘍微小免疫環境の構成細胞として、制御性T細胞 (Regulatory T cells, Treg)、腫瘍関 連マクロファージ (Tumor-associated macrophage, TAM)、骨髄由来免疫抑制細胞 (Myeloid derived suppressor cell, MDSC)等が挙げられる。本研究ではHPDマウスの肝臓におけるTAM, MDSC, Tregの動態をFlow-cytometryにより検討する。これらの免疫細胞をHPDモデルマウス の肝臓より分離し、産生するCytokineや細胞特異性マーカー分子の発現を網羅的マイクロアレイ解析により同定する。

Causes of Carryover

当院でコロナクラスターが発生し、その対応に追われた。
今後は基礎実験の結果をみて、ヒト検体を用いた検討に移行することを考慮している。