進行膵癌における腫瘍免疫微小環境の再構築を目指した複合的免疫化学療法の開発

2023 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 22K08088
• Research Institution: Jikei University School of Medicine
• Principal Investigator: 小井戸 薫雄 東京慈恵会医科大学, 医学部, 非常勤講師 (70266617)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 村橋 睦了 (伊賀睦了) 東京慈恵会医科大学, 医学部, 教授 (20422420)
• Project Period (FY): 2022-04-01 – 2025-03-31
• Keywords: WT1 / 膵癌 / 樹状細胞ワクチン / 腫瘍免疫微小環境 / neoantigen

Outline of Annual Research Achievements

①WT1樹状細胞ワクチンと標準化学療法の併用療法
進行膵癌に対して、WT1特異的CD4およびCD8T細胞を刺激することができる新規WT1ペプチドカクテルを作製し、新規WT1ペプチドカクテルをパルスした樹状細胞ワクチン療法(WT1-DC)と標準化学療法（GN療法:Gemcitabine + nab-PTX）を併用した臨床試験を全10例実施した。血液サンプルを用いた免疫学的誘導の解析にて、WT1ペプチドに対する遅延型過敏反応が長期間に継続して誘導できた症例は、IFN-γを産生するWT1特異的CD4およびCD8T細胞が治療後に長期に維持され、無増悪生存期間および全生存期間が有意に延長していた。さらに、抑制性T細胞(Treg)と骨髄由来抑制細胞（MDSC）が、治療後に有意に低下した症例は無増悪生存期間および全生存期間が有意に延長していた。腫瘍が著しく縮小した結果、Conversion surgeryが可能となった膵癌が7例認められた。Conversion surgeryにて得られた手術標本を免疫組織化学的に解析した結果、CD3, PD-1, CD68陽性細胞の密度が高く、Foxp3陽性細胞の頻度が少ない4例は、長期間に及ぶ生存が認められた。また、膵癌局所にWT1特異的CD8+T細胞が多く集簇している例に、長期間の生存が認められた。

②neoantigen樹状細胞ワクチンと標準化学療法の併用療法
多臓器転移を伴う進行膵癌に対して、リキッドバイオプシーにてneoantigenを同定後、HLA拘束性の候補ペプチドを化学合成し、樹状細胞にパルスした樹状細胞ワクチン(neoantigen-DC)を開発した。neoantigen-DCワクチンに標準化学療法（GN療法）を併用した臨床試験を6例に実施した。今後、免疫誘導の解析を詳細に実施する。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

WT1樹状細胞ワクチンと標準化学療法(GN療法)の併用療法に関する臨床試験の免疫解析は、ほぼ完了している。一方、neoantigen樹状細胞ワクチンと標準化学療法(GN療法)の併用療法は、免疫解析がやや遅れている。WT1樹状細胞ワクチンの臨床成績に関しては、初期治療より5年以上経過しおり、順調に経過を蓄積できている。従って、総合して概ね順調に進んでいる。

Strategy for Future Research Activity

①WT1樹状細胞ワクチンと標準化学療法(GN療法)の併用療法に関しては、治療前後のリキッドバイオプシーによる血漿中の腫瘍DNAの変化を解析し、生命予後のバイオマーカーとしての意義を検討する。また、治療効果予測バイオマーカーとして、ワクチン前後のmemory細胞の変化やWT1抗体（IgM, IgG)の変化を解析する。臨床結果に関しては、2024年度に論文報告を目指す。

②neoantigen樹状細胞ワクチンと標準化学療法(GN療法)の併用療法に関しては、エントリー基準が多臓器転移症例であり、Conversion surgeryが可能となった例は認めなかった。従って、血液サンプルを用いて免疫誘導の有無を、WT1樹状細胞ワクチンの臨床試験同様に、解析をする。

Causes of Carryover

neoantigen樹状細胞ワクチンと標準化学療法(GN療法)の併用療法に関して、免疫モニタリングの解析がやや遅れているため、この解析に関して次年度使用額が生じた。