2023 Fiscal Year Research-status Report

肝細胞がんに対する新規免疫チェックポイント阻害剤併用療法の開発

Research Project

Project/Area Number	22K08091
Research Institution	Tokyo Metropolitan Hospital Organization Tokyo Metropolitan Komagome Hospital
Principal Investigator	木村公則地方独立行政法人東京都立病院機構東京都立駒込病院(臨床研究室), 肝臓内科, 部長 (70397339)
Project Period (FY)	2022-04-01 – 2025-03-31
Keywords	肝細胞がん / IL-18 / 免疫療法
Outline of Annual Research Achievements	肝細胞癌（HCC）は予後不良の難治性癌である。肝細胞癌の治療薬としては、免疫チェックポイント阻害薬やチロシンキナーゼ阻害薬など様々な治療薬が使用されているが、その効果は不十分である。今回、我々は肝細胞癌マウスモデルを用いて、抗腫瘍免疫反応を活性化するために、インターロイキン（IL)-2＋IL-18＋抗PD-L1抗体の併用療法の治療効果を検討した。その結果、肝炎が持続する肝発癌モデルである高齢Mdr2ノックアウトマウスにおいて、肝腫瘍に対する抗腫瘍効果を誘導することを見出した。抗腫瘍効果は、CTスキャンによる腫瘍の大きさと血清αフェトプロテイン値で評価した。rIL-2+rIL-18+抗PD-L1Ab投与後、腫瘍サイズの縮小を認め、抗腫瘍効果が観察されたが、rIL-2+抗PD-L1AbまたrIL-18+抗PD-L1Ab投与後にはこの抗腫瘍効果は認めなかった。肝内リンパ球解析では、3剤投与後にCD8 T細胞、特にCD44-CD62L+、CD44+CD62L+、Ly108+CD69+細胞による顕著な浸潤が認められた。この抗腫瘍効果は、抗CD8 中和抗体の同時投与で消失したことから、この治療効果にはCD8 T細胞が必要であることが示された。肝細胞癌患者では、肝硬変（LC）または慢性肝炎（CH）患者よりも有意に高い血清IL-18BPレベルを示した。この3剤併用療法は、肝臓に初期メモリーCD8 T細胞を誘導・維持することから、新しい免疫療法として期待される。
Current Status of Research Progress	Current Status of Research Progress 2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned. Reason 肝細胞がんに対するIL-2+IL-18+PDL1抗体の３剤併用投与が治療効果を有することが確認できた。現在治療効果のメカニズム解析を行っており、研究の進捗状況は良好である。
Strategy for Future Research Activity	IL-2+IL-18+PDL1Abの併用投与が、メモリーCD8T細胞を誘導することがわかり、今後はこのメモリーCD8T細胞の解析を中心に行う。まず、exhausted CD8T細胞の主要なマーカーであるTCF-1, Tim-3, LAG-3の発現を検討する。また腫瘍特異的CD8T細胞の検出を行う。MDR2KOマウス由来の肝細胞癌より肝がん細胞株を樹立しており、この細胞を標的細胞として用いる。さらに、TCRレパトア解析まで解析を進める予定である。
Causes of Carryover	予算を計上していた消耗品の消費が少なかったため