2023 Fiscal Year Research-status Report
Hematopoietic Y chromosome genes and its association to heart failure progression
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22K08162
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| Research Institution | National Cardiovascular Center Research Institute |
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Principal Investigator |
佐野 宗一 国立研究開発法人国立循環器病研究センター, 研究所, 室長 (80647884)
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| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| Keywords | 後天的Y染色体喪失 / 体細胞モザイク / クローン性造血 / 心不全 / 心臓マクロファージ / マウス骨髄移植法 / シングルセルマルチオミクス解析 / CRISPR/Cas9 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
令和4年度の研究で、血液細胞におけるY染色体喪失（LOY）がUty遺伝子の欠損を引き起こし、それが心不全の悪化に寄与する可能性が示唆された。このため、令和5年度では血液細胞のUty遺伝子欠損が心不全にどのように影響するかに焦点を当てて研究を進めた。
研究の第一段階として、血液特異的Uty欠損（KO）マウスを作製し、これらのマウスが横行大動脈狭窄術による圧負荷に対して。コントロールマウスよりも高い感受性を持つことを確認した。また、術後7日目の心臓からUty-KO白血球をセルソーティングで単離し、シングルセルマルチオミクス解析を行なった。この解析から、Uty-KOマクロファージにおける線維化関連遺伝子のクロマチンアクセシビリティが増加していることが明らかになった。この結果に基づいてさらに解析を進め、血液特異的Uty-KOマウスの心臓において、圧負荷が引き起こす線維芽細胞の増加や線維化がコントロールマウスよりも顕著であることが確認された。さらに、TGF-beta中和抗体の投与により血液特異的Uty-KOマウスの心不全悪化の表現型が、コントロールマウスと同程度まで改善することが示された。
これらの知見から、Uty遺伝子欠損は心臓マクロファージの活性化状態を線維化促進型に偏らせ、結果として心臓線維化が進行させ、心不全を悪化させると考えられた。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
1: Research has progressed more than it was originally planned.
Reason
血液のUty遺伝子欠損によって心不全が悪化するメカニズムの一端を明らかにすることができた。そして、その成果を国際科学誌Nature Cardiovascular Researchに報告した。
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| Strategy for Future Research Activity |
これまでの研究で、後天的Y染色体喪失（LOY）が加齢性疾患や心血管疾患と関連していることが示されている。特に、心不全を含む多くの心血管疾患との関連性が指摘されているが、これらの関係はまだ完全には解明されていない。
心不全は多面的な疾患であり、その発症と進行に多くの要因が関与する。このことから、心不全は大きな異質性（heterogeneity）の示す疾患となっている。現在、血液中のLOYが心不全のすべてのタイプに影響を与えるのか、あるいは特定のタイプにのみ関連しているのかは明らかではない。たとえば、収縮能が低下した心不全（HFrEF; Heart Failure with reduced Ejection Fraction）や収縮能が保たれた心不全（HFpEF; Heart Failure with preserved Ejection Fraction）にLOYが異なる影響を与える可能性が考えられる。
この問題を解明することは、心不全の個別化医療への貢献につながる。そのため、今後の研究では、心不全の各サブタイプに対する血液のLOYの影響を分析し、どのタイプの心不全がLOYと関連しているのかを明らかにすることが求められる。
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| Causes of Carryover |
当年度、所属の移動等により実験の中断、物品購入等の調節を行なったため
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[Journal Article] Dirsuption of the Uty epigenetic regulator locus in hemtopoietic cells phenocopies the profibrotic attributes of Y chromosome loss in heart failure.2024
Author(s)
Horitani K, Chavkin NW, Arai Y, Wang Y, Ogawa H, Yura Y, Evans MA, Cochran JD, Thel MC, Polizio AH, Sano M, Miura-Yura E, Arai Y, Doviak H, Arnold AP, Gelfand BD, Hirschi KK, Sano S, Walsh K.
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Journal Title
Nat Cardiovasc Res.
Volume: 3
Pages: 343-355
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Clonal Hematopoiesis in Clinical and Experimental Heart Failure With Preserved Ejection Fraction2023
Author(s)
Cochran JD, Yura Y, Thel MC, Doviak H, Polizio AH, Arai Y, Arai Y, Horitani K, Park E, Chavkin NW, Kour A, Sano S, Mahajan N, Evans M, Huba M, Naya NM, Sun H, Ban YH, Hirschi KK, Toldo S, Abbate A, Druley TE, Ruberg FL, Maurer MS, Ezekowitz JA, Dyck JRB, Walsh K.
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Journal Title
Circulation
Volume: 148
Pages: 1165～1178
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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