2022 Fiscal Year Research-status Report
カルシウム感受性亢進に着目した冠攣縮性狭心症の新規病態の解明と治療法の確立
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22K08171
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| Research Institution | Hirosaki University |
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Principal Investigator |
富田 泰史 弘前大学, 医学研究科, 教授 (00431437)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
花田 賢二 弘前大学, 医学部附属病院, 講師 (90632993)
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| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| Keywords | 冠攣縮性狭心症 / カルシウム / カルベジロール |
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| Outline of Annual Research Achievements |
我々が臨床例に即した冠攣縮性狭心症動物モデルとして作成したヒトR257H亜型PLC-delta 1血管平滑筋過剰発現マウス（PLC-TGマウス）を用いて、β遮断薬であるカルベジロールならびにプロプラノロールを投与し、冠攣縮抑制効果を検討した。PLC-TGマウスにアゴニスト（エルゴノビン）を投与すると体表面心電図にてST上昇が観察された。カルベジロールの投与は心拍数や血圧に影響を与えることなく、冠攣縮を抑制した。一方、プロプラノロールの投与では、冠攣縮は抑制されなかった。さらに、細胞外からのカルシウムイオン流入調節に重要な役割を担っているAキナーゼアンカー蛋白（AKAP）79/150のノックアウト（AKAP-KO）マウスを用いて、同様の実験を行った。AKAP-KOマウスにアゴニスト（エルゴノビン）を投与すると体表面心電図にてST上昇が観察された。カルベジロール投与により、冠攣縮は抑制されたが、プロプラノロール投与では抑制されなかった。続いて、AKAP-KOマウスの大動脈より大動脈平滑筋細胞をExplant法にて分離培養した。得られた細胞をアセチルコリンで刺激したところ、カルシウムイオンの細胞内への流入はコントロール群とカルベジロール投与群で有意差を認めなかった。さらに、血管平滑筋の収縮に直接関与しているミオシン軽鎖のリン酸化は、カルベジロール投与により抑制されたが、プロプラノロール投与では抑制されなかった。現在、カルベジロールによるミオシン軽鎖リン酸化抑制のメカニズムを検討中である。
冠攣縮性狭心症患者3名より得られた末梢血単核球細胞を用いて、iPS細胞を作成した。核型検査を行い、染色体異常のない細胞を血管平滑筋細胞に分化誘導した。現在、血管平滑筋細胞特異的マーカーを用いて、平滑筋への細胞分化を評価中である。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
交付申請書に記載された研究計画がおおむね実行されている。動物実験により、冠攣縮におけるカルシウム感受性亢進の関与ならびにカルベジロールの冠攣縮抑制効果について、興味深い結果が得られている。さらに、冠攣縮性狭心症患者由来のiPS細胞を作成し、平滑筋への分化誘導も順調に進展しており、上記区分(2)に該当すると思われる。
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| Strategy for Future Research Activity |
交付申請書の研究計画に沿った実験をすすめていく。AKAP-KOマウスならびにPLC-TGマウスで見出されたカルシウム感受性亢進を介する新しい冠攣縮のメカニズムならびにカルベジロールの冠攣縮抑制効果について、その分子機構の解明をすすめる。iPS細胞から分化誘導した平滑筋細胞を用いて、動物モデルで得られた実験結果を検証し、分子機序解明をさらに深めていく。
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[Journal Article] Characterization of the PRAETORIAN score in Japanese patients undergoing subcutaneous implantable cardioverter-defibrillator implantation2022
Author(s)
Yamazaki K, Ishida Y, Sasaki S, Toyama Y, Nishizaki K, Kinjo T, Itoh T, Kimura M, Sakai S, Shikanai S, Sorimachi Y, Hamaura S, Tomita H.
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Journal Title
J Cardiol
Volume: 80
Pages: 482-486
DOI
Peer Reviewed
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