がん関連血栓症における好中球細胞外トラップの役割の解明

2022 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 22K08175
• Research Institution: Tokyo Medical and Dental University
• Principal Investigator: 吉田 雅幸 東京医科歯科大学, 統合研究機構, 教授 (80282771)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 大坂 瑞子 東京医科歯科大学, 統合研究機構, 助教 (00581711)
• Project Period (FY): 2022-04-01 – 2025-03-31
• Keywords: がん関連血栓 / 慢性炎症

Outline of Annual Research Achievements

本研究では、①がん細胞のもつ炎症惹起性および血栓誘発性に好中球NETが関与しているか？②がん細胞が好中球NETを誘発する分子機構は何か？を主題として以下のような研究を行った。がん関連血栓症; Cancer associated thrombosis, CATは臨床研究報告は散見されるが、病態解明はまだ進んでおらず、好中球やNETとの関連に関する新知見は今後の医療においても重要な示唆を与えると考えた。我々は好中球のPAD4活性化を起点とするシトルリン化が高脂肪食負荷血管炎症で重要な役割を果たすことを見出した研究成果（Osaka M, Yoshida M. et al. J Am Coll Cardiol Basic Trans Science. 2021）を踏まえ、がん関連血栓症とそこに至る血管炎症の機序解明を検討することを着想するに至った。
まず、マウスメラノーマ細胞株（B16F10）を移植した野生型マウスを用いて、生体顕微鏡により大腿動脈における白血球接着現象および塩化第３鉄刺激による血栓形成をリアルタイムに観察した。塩化第３鉄刺激の濃度および時間を調整し、観察している大腿動静脈において血栓形成が誘発されることを確認した。
さらに、がん移植モデル（TBM）における好中球シトルリン化誘導因子を同定するため、候補ケモカインの血中濃度をがん移植の前後で行い、分子機構を解析した。さらに、がん移植から誘導されるシトルリン化活性化機序を解明するため、PAD4をはじめとする因子のかにょを検討した。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

がん移植モデルの作成に成功し、がん組織の生着や炎症惹起作用の一部を観察する実験系が確立できた。詳細の分子機構の解明に今後着手の予定である。

Strategy for Future Research Activity

がん移植モデルを用いた解析でする。明らかになったシトルリン化更新にかかわる分子を同定する。必要に応じて invitroの売王細胞を用いた実験を追加する予定である。