Elucidation of pathophysiology of non-pulmonary artery-derived atrial fibrillation based on genomic information and application to optimal treatment

2023 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 22K08184
• Research Institution: Hiroshima University
• Principal Investigator: 中野 由紀子 広島大学, 医系科学研究科(医), 教授 (10397911)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 尾崎 浩一 国立研究開発法人国立長寿医療研究センター, 研究所 メディカルゲノムセンター, センター長 (50373288)
• Project Period (FY): 2022-04-01 – 2025-03-31
• Keywords: 心房細動 / GWAS / 一塩基多型 / 非肺静脈起源

Outline of Annual Research Achievements

発作性心房細動1013症例のうち、肺静脈から心房細動が誘発された症例を肺静脈起源と定義し、肺静脈以外から心房細動が誘発された症例を非肺静脈起源と定義した。非肺静脈起源を149例に肺静脈起源を864例に認めた。非肺静脈起源の起源としては上大静脈、左心房後壁、左心房前壁、心房中隔、室上陵、冠静脈洞などであった。臨床的指標としては、非肺静脈起源の症例の方が有意に若かった。GWASを用いた非肺静脈起源関連遺伝子の検出を目的として、発作性心房細動1013症例のGWASを行い、非肺静脈起源149例と肺静脈起源864例で比較を行った。MAGMA Gene-Set Analysisを行い、IL6の制御に関わるGO-term(12個の遺伝子で構成される)が有意差を示したので、心房心筋や末梢血を使用しIL-6の発現量の比較を行っていたが、臨床情報をクリーンアップし解析しなおしたところIL6の制御に関わるGO-termが消えてしまったためIL-6の解析は終了することにした。
P<1e-5で示唆的有意性を示した11個の一塩基多型(SNP)(AMICA1, APP,C1orf53, EYS, KHSRBS2, CHX9, NAV3, PPAPDCaA, SCN4B, TMPRSS4)について、インベーダー法を用いたタイピングで確認を行っている。

Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

GWAS解析は終了したが、TWASで非肺静脈起源に有意なSNPは検出できず、様々な解析を加えて、IL6の制御に関わるGO-termを検出できた。IL-6に着目し、発現量解析や末梢血でのIL-6濃度の測定など行っていたが、その後解析を再度やり直したところIL-6の有意差が消えてしまった。
現在、示唆的有意性を示した11個の一塩基多型(SNP)について、タイピングを施行しているところで少し当初の予定より遅れてしまっているが、期限内には結果が出せるものと思われる。

Strategy for Future Research Activity

非肺静脈起源と肺静脈起源で、示唆的有意性を示した11個の一塩基多型(SNP)について、インベーダー法を用いてタイピングで確認を行っている。残ってきたSNPについてはeQTLを用いた発現量との比較や、心房心筋を用いて、ジェノタイプ別の発現量の確認を行う予定である。また今回解析していない、非肺静脈起源と肺静脈起源の心房細動症例を用いて検証を行う予定である。
非肺静脈起源の中でも初回アブレーションで非肺静脈起源が判明したもの、再発時に判明したもの、上大静脈起源では遺伝子背景が異なる可能性もあるため分けての解析も行うことにした。

Causes of Carryover

GWASの結果、非肺静脈起源と関連のある遺伝子座のSNPのタイピングを行うことは予定していた。当初予定したより、残存したSNPが少なかったこと、タイピング方法をTaqMan法ではなく、インベーダー法にしたこと、タイピングがまだ途中であることから、次年度使用額が生じた。今回の解析で有意差のあったSNPのタイピングを引き続き行う費用と、これまで解析していない追加症例のGWASを行いたい。