糖尿病性腎症進展抑制を目指したエクソソーム阻害薬投与効果の検討

2023 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 22K08311
• Research Institution: Kumamoto University
• Principal Investigator: 水本 輝彦 熊本大学, 大学院生命科学研究部(医), 助教 (80749193)
• Project Period (FY): 2022-04-01 – 2025-03-31
• Keywords: 糖尿病性腎症 / エクソソーム

Outline of Annual Research Achievements

慢性腎臓病の進行にメサンギウムマクロファージ間のエクソソームを介した細胞間クロストークが慢性炎症に関与していることが確認され、創薬等先端技術支援基盤プラットフォーム(BINDS)による研究支援を受け、既存薬ライブラリを用いて、本機序を効果的に抑制できる化合物Xを同定した。本研究の目的は化合物Xによる腎不全進行抑制作用の機序の同定と慢性糸球体腎炎や慢性腎不全の進行に対する有効性など新規治療薬の開発や応用を目的としている。
糖尿病モデル動物を用いて化合物Xの腎症進展に及ぼす影響を検証で前年度は組織学的評価において、化合物X投与群では糸球体メサンギウム領域の拡大が抑制されている傾向が認められ 、尿中アルブミン排泄量は有意に化合物X投与群で減少を認めた。また、糸球体局所における遺伝子発現を評価し、化合物X投与にて有意に炎症関連遺伝子発現(TNF-α、IL-1β)が抑制されることが示された。さらに糖尿病ラットの糸球体におけるマクロファージマーカー（CD68およびCD11b）の発現が、炎症性遺伝子の減少とともに、化合物X投与によって顕著に抑制された。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

昨年度は糖尿病性腎症モデルラットにおける化合物Xが尿蛋白や腎組織を改善させるメカニズムとして化合物Xが糸球体の炎症を抑えることを示した。今年度は糸球体内局所で糖尿病性腎症で増加したマクロファージマーカーの遺伝子発現が化合物Xで優位に抑制されていることを示した。

Strategy for Future Research Activity

糖尿病性腎症モデルラットにおける化合物Xが尿蛋白や腎組織を改善させた。この機序として化合物Xが糸球体の炎症を抑え、さらにマクロファージマーカーを抑制することを示した。エクソソームとの関連について現在、in　vitroで検討中である。
その後、別の腎不全モデルラットに対する効果を検証することで新しい治療ターゲットなるように検討を進めていく。