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2022 Fiscal Year Research-status Report

Role of MRP8 in the mechanism of acute kidney injury through cell-mediated immunity

Research Project

Project/Area Number 22K08357
Research InstitutionKumamoto University

Principal Investigator

桑原 孝成  熊本大学, 大学院生命科学研究部(医), 准教授 (00393356)

Project Period (FY) 2022-04-01 – 2025-03-31
KeywordsMRP8 / ワクチン / 虚血再灌流 / 急性腎障害
Outline of Annual Research Achievements

本研究の目的は、内因性リガンドMRP8が急性腎障害(AKI)の病態に果たす役割を明らかにすることである。MRP8がTLR4リガンドによって誘導される炎症を増幅することが種々の病態を悪化させることから、MRP8ワクチン(大阪大学 中神研究室より供与)投与効果を虚血再灌流モデル(IRI)で確認した。予想に反して腎障害の悪化が認められたがその機序は不明であった。MRP8は生体内でMRP14とヘテロダイマーを形成して安定化してして存在している。大阪大学中神研究室よりりMRP14ワクチンについても供与いただき、その効果を検証した。その結果、MRP8ワクチン同様、ワクチン投与による腎障害の悪化が再現されたことから、IRI前の内因性リガンドMRP8/14ペプチド投与は再現性を持って病態を悪化させると考えられた。我々は骨髄細胞特異的MRP8欠損がマクロファージのキャラクターを変化させる(ICAM1, Mincle発現が低下する)ことで抗GBM腎炎の糸球体病変軽減につながることを報告した(Hata Y, Kuwabara T. Sci Rep 2020)。そこでワクチン投与を行ったIRI腎組織の単球-マクロファージ特性についてFACS解析を行った。その結果、ICAM1, Mincle発現は同等であった。しかし、CD11b+/Ly6G-マクロファージはワクチン投与群と非投与コントロール群で同等であった一方、ワクチン投与群においてCD11b+/Ly6G+ MDSCの増加が認められた。骨髄由来抑制細胞MDSCはがん領域において腫瘍微小環境で誘導され、エフェクター細胞を抑制することがよく知られている。MRP8欠損マウスで認める変化とは異なるものの、マクロファージ特性が炎症抑制方向となる意味では類似の結果であった。今後T細胞含めた解析が重要な可能性がある。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

当初予定していたワクチン投与実験について、MRP8に加えてMRP14ワクチン投与実験も行い、腎障害および細胞特性の変化について検証することができた。その結果、ヘテロダイマーを形成する2つの分子ワクチン両者による効果の再現性が確認できた。さらに腎臓浸潤単球-マクロファージ系細胞特性のFACS解析の結果についても、過去に我々が報告した骨髄特異的MRP8欠損マウスの結果と照らし合わせることにより、MRP8/14ワクチンが骨髄球系細胞特性に与える影響について考察することができた。

Strategy for Future Research Activity

初年度の検討により、MRP8/14ワクチン投与により単球-マクロファージ系の中でもCD11b+/Ly6G+ 骨髄由来抑制細胞(MDSC)分画が増加することが確認できた。この結果は過去の我々の骨髄特異的MRP8欠損マウスと同方向の炎症抑制性の結果であったが、ワクチン投与によるAKI悪化の機序はまだ明らかになっていない。T細胞系を含む骨髄球系以外の細胞も含めた検討を行うことが必要と考えられる。また、我々が有する骨髄特異的MRP8欠損マウスでIRIによるAKIモデルを作製、ワクチン投与モデルと比較することにより、骨髄由来細胞におけるMRP8欠損(あるいは阻害)とワクチンによって賦活化される細胞性および液性獲得免疫の役割について考察を深めることができると考えられる。推測の域は出ないが、MRP8/14ワクチンによる獲得免疫の賦活化がAKIを悪化させる事象に相当する臨床的場面として、術後AKIの悪化も考えられる。すなわち比較的大きな侵襲を伴う手術はMRP8/14を含めた内因性リガンドの暴露を惹起することでこれらに対する獲得免疫の賦活化が起こり得る。今年度は骨髄特異的MRP8欠損マウスでAKIモデル作成および内因性リガンドの暴露を伴うような侵襲を加えた後にAKIを惹起するような検討も行う。

  • Research Products

    (12 results)

All 2022 Other

All Journal Article (7 results) (of which Peer Reviewed: 7 results,  Open Access: 2 results) Presentation (4 results) (of which Invited: 4 results) Remarks (1 results)

  • [Journal Article] Increased numbers of pre-operative circulating monocytes predict risk of developing cardiac surgery-associated acute kidney injury in conditions requiring cardio pulmonary bypass2022

    • Author(s)
      Okadome Yusuke、Morinaga Jun、Kuwabara Takashige, et al.
    • Journal Title

      Clinical and Experimental Nephrology

      Volume: 27 Pages: 329~339

    • DOI

      10.1007/s10157-022-02313-x

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] The serine protease plasmin plays detrimental roles in epithelial sodium channel activation and podocyte injury in Dahl salt-sensitive rats2022

    • Author(s)
      Deng Qinyuan、Kakizoe Yutaka、Iwata Yasunobu、Nakagawa Terumasa、Miyasato Yoshikazu、Nakagawa Miyuki、Nishiguchi Kayo、Nagayoshi Yu、Adachi Masataka、Narita Yuki、Izumi Yuichiro、Kuwabara Takashige、Tsuda Yuko、Mukoyama Masashi
    • Journal Title

      Hypertension Research

      Volume: 46 Pages: 50~62

    • DOI

      10.1038/s41440-022-01064-2

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Camostat mesilate, a serine protease inhibitor, exerts aquaretic effects and decreases urinary exosomal AQP2 levels2022

    • Author(s)
      Kakizoe Yutaka、Nakagawa Terumasa、Iwata Yasunobu、Deng Qinyuan、Adachi Masataka、Miyasato Yoshikazu、Nakagawa Miyuki、Nagayoshi Yu、Nishiguchi Kayo、Narita Yuki、Izumi Yuichiro、Kuwabara Takashige、Tomita Kimio、Kitamura Kenichiro、Mukoyama Masashi
    • Journal Title

      Journal of Pharmacological Sciences

      Volume: 150 Pages: 204~210

    • DOI

      10.1016/j.jphs.2022.09.003

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] A case of chyluria with nephrotic-range proteinuria caused by lymphatic malformation, leading to a diagnosis of Klippel/Trenaunay syndrome2022

    • Author(s)
      Izumi Yuichiro、Date Ryosuke、Mizumoto Teruhiko、Nakagawa Terumasa、Kakizoe Yutaka、Adachi Masataka、Kuwabara Takashige、Mukoyama Masashi
    • Journal Title

      CEN Case Reports

      Volume: - Pages: in press

    • DOI

      10.1007/s13730-022-00747-6

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Role of renin-angiotensin system blockade in advanced CKD: to use or not to use?2022

    • Author(s)
      Mukoyama Masashi、Kuwabara Takashige
    • Journal Title

      Hypertension Research

      Volume: 45 Pages: 1072~1075

    • DOI

      10.1038/s41440-022-00902-7

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] A novel VCP modulator KUS121 exerts renoprotective effects in ischemia-reperfusion injury with retaining ATP and restoring ERAD-processing capacity2022

    • Author(s)
      Hata Yusuke、Date Ryosuke、Fujimoto Daisuke、Ikeda Hanako Ohashi、Umemoto Shuro、Kanki Tomoko、Nishiguchi Yoshihiko、Mizumoto Teruhiko、Hayata Manabu、Kakizoe Yutaka、Izumi Yuichiro、Kakizuka Akira、Mukoyama Masashi、Kuwabara Takashige
    • Journal Title

      American Journal of Physiology-Renal Physiology

      Volume: 322 Pages: F577~F586

    • DOI

      10.1152/ajprenal.00392.2021

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Osteocrin, a bone-derived humoral factor, exerts a renoprotective role in ischemia/reperfusion injury in mice2022

    • Author(s)
      Nishiguchi Yoshihiko、Hata Yusuke、Date Ryosuke、Fujimoto Daisuke、Umemoto Shuro、Kanki Tomoko、Yokoi Hideki、Mori Keita P、Handa Takaya、Watanabe-Takano Haruko、Kanai Yugo、Yasoda Akihiro、Izumi Yuichiro、Kakizoe Yutaka、Mochizuki Naoki、Mukoyama Masashi、Kuwabara Takashige
    • Journal Title

      Nephrology Dialysis Transplantation

      Volume: 37 Pages: 444~453

    • DOI

      10.1093/ndt/gfab286

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Presentation] 心腎連関における治療戦略のパラダイムシフト~CKD患者におけるCVDの抑制~「ARNIによる高血圧/CKD診療の新展開」2022

    • Author(s)
      桒原孝成
    • Organizer
      第65回 日本腎臓学会学術総会
    • Invited
  • [Presentation] 新たなサポーター支援に向けた取り組み「新たなるステージへ向けたサポーター制度」2022

    • Author(s)
      桒原孝成
    • Organizer
      第65回 日本腎臓学会学術総会
    • Invited
  • [Presentation] 時間空間的ネットワークで考えるDKDの基礎研究「DKDにおける糸球体細胞間の連関」2022

    • Author(s)
      桒原孝成
    • Organizer
      第52回 日本腎臓学会西部学術大会
    • Invited
  • [Presentation] 腎臓病療養指導士に知ってもらいたい最新情報「イントロダクション2022

    • Author(s)
      桒原孝成
    • Organizer
      第52回 日本腎臓学会西部学術大会
    • Invited
  • [Remarks] 熊本大学腎臓内科ホームページ

    • URL

      http://www.kumadai-nephrology.com/

URL: 

Published: 2023-12-25  

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