2023 Fiscal Year Research-status Report
Development of simple measurement method of autoreactive IgE and treatment algorithm in chronic spontaneous urticaria
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22K08393
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| Research Institution | Nihon University |
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Principal Investigator |
葉山 惟大 日本大学, 医学部, 准教授 (40647187)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
藤田 英樹 日本大学, 医学部, 教授 (10323544)
岡山 吉道 日本大学, 医学部, 兼任講師 (80292605)
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| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| Keywords | 慢性特発性蕁麻疹 / IgE / オマリズマブ / マスト細胞 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
令和4年度までの研究でfree IgE値、pre-total IgE値がオマリズマブ（Oma）投与後の効果を予測できる可能性があることを示した。一方で、投与前の抗IgE自己抗体（マスト細胞に結合しているIgEを架橋するIgG抗体）濃度が1823 ng/ml以上ではOma投与開始0から4週後の効果が低かった。今年度は抗IgE自己抗体がどのようにOmaの効果を阻害しているかを検討した。Omaで治療を行った 53 人の CSU 患者からの血清を分析した。 血清総 IgE、遊離 IgE、および抗 IgE自己抗体をELISAで測定した。 Omaの1～2回目投与時（UAS71-2）と3～4回目投与時（UAS73-4）の平均UAS7により、患者をResponderとnon-responderに分類した。 また、Omaは血中でIgEと複合体を形成し、IgEがマスト細胞に結合することを阻害する。この効果に対して抗IgE自己抗体が影響するかを調べるために、抗 IgE自己抗体を患者血清から抽出し、ヒト IgE とOmaの複合体形成への影響をBlue Native PAGE およびウェスタンブロッティングで調べた。UAS71-2 のnon-responderでは、抗 IgE自己抗体レベルが有意に高かったが、総 IgE レベルと遊離 IgE レベルは、responderとnon-responderで有意差はなかった(P = 0.175, P = 0.307)。UAS73-4では、それぞれresponderで有意に高値であった(P = 0.021, P = 0.026)。Omaと混合した骨髄腫ヒト IgE (mIgE) の BN-PAGE 電気泳動では、複合体を形成していることが示された。 抗 IgE自己抗体 を mIgE およびOmaと混合した場合、複合体形成は形成されなかった。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
今回の研究結果からは抗 IgE自己抗体 は、慢性特発性蕁麻疹におけるオマリズマブによる治療に対する即効性を示す患者を予測するためのバイオマーカーとなり得ることが分かった。さらに抗 IgE自己抗体がオマリズマブとIgEの複合体形成を阻害することを示すことができた。これらのことは臨床的に有意義な発見であり、治療アルゴリズムの作成に重要なデータである。しかしながら自己免疫性IgEを測定するELISAの開発が滞っており、自己反応性IgEが多い患者の同定が出来なかった。これらの結果から予想外の大きな研究成果を得ることはできたものの、当初の予定には達していないため「やや遅れている」と判断した。
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| Strategy for Future Research Activity |
令和4年度までの研究で抗IgE自己抗体がオマリズマブが早期に効果を発現するかどうかの指標となりえることを報告した。しかしながら抗IgE自己抗体は研究室レベルでしか測定できないため、日常診療で使用している検査項目にも注目して解析を行う。現在までに日本大学医学部附属板橋病院皮膚科においてCSU患者で、2017年4月以降にオマリズマブで加療した患者は145名いる。これらの患者のデータを用いて後方視野的な観察研究を行う。UAS7は欠損データが多いため、UCT(Urticaria Control Test)を効果の指標にする。オマリズマブ投与中にUCTが12点に達した患者をresponder群、オマリズマブ投与開始1か月以内(2回目投与時)にUCTが12点に達した患者をearly responder群、継続投与中に12点に達した群をlate responder群に分類する。すでに倫理委員会の承認を得ており、データの取得を開始している。また、2024年2月に抗Il-4/13受容体抗体が慢性特発性蕁麻疹に適用になった。既存のオマリズマブと同等の効果がみられるが、作用機序には不明な点が多い。患者の血清、臨床データを用いて観察研究を並行して行う。
蕁麻疹を引き起こす自己抗体のうち自己免疫性IgEの研究はELISAの確立が出来ていないため、進捗が遅い。令和6年度も引き続きELISAの開発を行っていく。
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| Causes of Carryover |
自己免疫性IgEの測定系を確立し、複数の自己免疫性IgEを持つ患者と持たない患者に分類し蛋白ブロットを用いたIgEの網羅的解析を外注する予定であったが、自己免疫性IgEの測定系が完成していないため次年度に見送った。海外からの報告で自己免疫性IgEは想定以上に種類が多いことが示唆されているため、令和6年度は測定系の確立にかかわらずオマリズマブ療法の効果のある患者、ない患者に分けて蛋白ブロットを用いた測定を行う予定である。また慢性特発性蕁麻疹に新たな薬剤（抗IL-4/13受容体抗体）が保険適用になったため、慢性蕁麻疹患者にTh2サイトカインが関与するかも調べる。そのためにELISAキットを購入する予定である。
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[Presentation] Dupilumab improves the burden of itch in patients with CSU.2024
Author(s)
Gil Yosipovitch, Brian S. Kim, Marcus Maurer, Jonathan A. Bernstein, Luis Felipe Ensina, Koremasa Hayama, Jerome Msihid, Ryan Thomas, Chien-Chia Chuang, Sonya Cyr, Philip Sugerman
Organizer
American Academy of Dermatology 2024 Annual Meeting
Int'l Joint Research
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