2022 Fiscal Year Research-status Report
Structural basis of intracellular metabolic regulation in leukemia
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22K08514
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| Research Institution | Fukushima Medical University |
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Principal Investigator |
小山 大輔 福島県立医科大学, 医学部, 講師 (50741071)
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| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| Keywords | 慢性骨髄性白血病 / オートファジー / AMPK / クライオ電子顕微鏡 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
AMP-activated protein kinase (AMPK) は細胞内で最も重要なエネルギーセンサーの一つであり、真核生物細胞内のエネルギー恒常性を維持するための重要な役割を担っている。AMPKは糖尿病治療薬メトホルミンの標的分子として有名であるが、近年では白血病を含むがんの治療標的としても脚光を浴びている。申請者は、慢性骨髄性白血病 (chronic myeloid leukemia; CML) における細胞内代謝に関する研究を進めてきた。AMPKは、キナーゼドメインを含有するαサブユニットと二つの制御性サブユニットであるβ,γサブユニットのヘテロ三量体からなるセリン・スレオニンキナーゼである。AMPKは細胞内代謝における異化反応の最も重要な制御分子の一つである。細胞内ATP濃度の低下、AMP/ATP濃度比の上昇がAMPK活性化の刺激となる。これまでの研究結果からAMPKの活性制御が治療抵抗性のCMLを含めた白血病の治療戦略には重要であることが明らかになってきている。しかし、AMPK活性制御のメカニズムは複雑であり、腫瘍によってはAMPK活性化が腫瘍抑制に働く場合と阻害が腫瘍抑制に働く場合がある。申請者は、AMPK活性を抑制するメカニズムがあまり知られていないことに着目し、AMPK活性を抑制する複合体を質量分析で同定した。その詳細な相互作用について構造生物学的なアプローチを中心に研究を進めている。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
すでに目的の複合体の精製に成功し、クライオ電子顕微鏡による解析を開始できている。
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| Strategy for Future Research Activity |
複合体同士の相互作用を構造生物学的なアプローチと質量分析によって詳細に検討し、その生物学的意義を解析する。
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