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2023 Fiscal Year Research-status Report

ゲノム編集を利用したKRAS変異骨髄腫に対する新規治療標的薬の探索

Research Project

Project/Area Number 22K08516
Research InstitutionAichi Medical University

Principal Investigator

花村 一朗  愛知医科大学, 医学部, 教授 (70440740)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 太田 明伸  金城学院大学, 生活環境学部, 教授 (30438048)
シバスンダラン カルナン  愛知医科大学, 医学部, 講師 (30557096)
Project Period (FY) 2022-04-01 – 2025-03-31
KeywordsKRAS / RAS / myeloma / target therapy / CRISPR-Cas9 / gene editing
Outline of Annual Research Achievements

CRISPR-Cas9ゲノム編集術を用いて、ヒト骨髄腫細胞株Sachiの野生型KRASを、KRAS-G12Aに改変した、細胞クローンを独自に樹立した。KRAS野生型の親Sachi細胞と、樹立したKRAS-G12A改変細胞とで、MTTアッセイなどを行い、KRAS-G12A改変細胞では、KRAS野生型親細胞と比較して、細胞増殖能などが亢進することを確認した。KRAS-G12A改変細胞とKRAS野生型の親細胞とで、cDNAマイクロアレイ(Agilent社)を行い、発現レベル差が大きい遺伝子を特定し、さらに蛋白レベルでも有意な発現差が認められる分子について、臨床意義の解析を試みた。また、KRAS-G12A改変細胞とKRAS野生型の親細胞とで、阻害剤ライブラリー(Selleck社)スクリーニングを行い、KRAS-G12A変異改変細胞により効果の高い、候補化合物を複数特定した。個々の候補化合物の効果をMTTアッセイなどで検証し、現在は、臨床導入可能な薬剤の選定を行っている。
このように、本年度は、①新規のKRAS-G12A変異骨髄腫関連分子の臨床意義の検討とともに、②KRAS-G12A変異骨髄腫に対する候補阻害剤の検証、などを行った。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

未報告のものも含め、KRAS変異骨髄腫細胞で活性化する分子が予想以上に多く、それら分子の病的意義や、治療標的価値の評価に難渋している。
同様に、KRAS変異細胞に、より高い殺細胞効果を示す候補阻害薬剤も多く、臨床導入を目標とした場合の候補薬の選定に難渋している。

Strategy for Future Research Activity

KRAS活性化に関連した分子の病的意義や治療標的価値の検討に関しては、新規に見出した分子に注力して、研究をすすめる。
阻害剤ライブラリーのスクリーニングから判明した候補薬の選定に関しては、特許期間が10年以上残っている市販薬に注力してすすめる。

  • Research Products

    (6 results)

All 2024 2023

All Journal Article (4 results) (of which Peer Reviewed: 4 results,  Open Access: 3 results) Presentation (1 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results) Book (1 results)

  • [Journal Article] ARK5 enhances cell survival associated with mitochondrial morphological dynamics from fusion to fission in human multiple myeloma cells2024

    • Author(s)
      Karnan Sivasundaram, Hanamura Ichiro, Ota Akinobu, et al
    • Journal Title

      Cell Death Discovery

      Volume: 10 Pages: 1~11

    • DOI

      10.1038/s41420-024-01814-w

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Clinical practice guidelines for molecular tumor marker, 2nd edition review part 22024

    • Author(s)
      Kikuchi Yoshinori, Shimada Hideaki. Hanamura Ichiro, Takahashi Hiroyuki, et al
    • Journal Title

      International Journal of Clinical Oncology

      Volume: 29 Pages: 512~534

    • DOI

      10.1007/s10147-024-02497-0

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] CAMK2D: a novel molecular target for BAP1-deficient malignant mesothelioma2023

    • Author(s)
      Karnan Sivasundaram, Ota Akinobu, Hanamura Ichiro, et al
    • Journal Title

      Cell Death Discovery

      Volume: 9 Pages: 1~12

    • DOI

      10.1038/s41420-023-01552-5

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Establishment of Mucoepidermoid Carcinoma Cell Lines from Surgical and Recurrence Biopsy Specimens2023

    • Author(s)
      Yamanaka Shunpei、Suzuki Susumu、Ito Hideaki、Sivasundaram Karnan、Hanamura Ichiro、Okubo Ikuko、Yoshikawa Kazuhiro、Ono Shoya、Takahara Taishi、Satou Akira、Tsuzuki Toyonori、Ueda Ryuzo、Ogawa Tetsuya、Fujimoto Yasushi
    • Journal Title

      International Journal of Molecular Sciences

      Volume: 24 Pages: 1722~1722

    • DOI

      10.3390/ijms24021722

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Presentation] DISCOVERY OF NOVEL TARGETED DRUGS FOR K-RAS-MUTATED MYELOMA USING ISOGENIC K-RASMUTANT CELLS2024

    • Author(s)
      Ichiro Hanamura, Karnan Sivasundaram, Akinobu Ota, Keichiro Mihara, Yoshitaka Hosokawa, Akiyoshi Takami
    • Organizer
      EHA2024
    • Int'l Joint Research
  • [Book] 血液内科86(5) ; 688-932023

    • Author(s)
      花村一朗
    • Total Pages
      6
    • Publisher
      科学評論社

URL: 

Published: 2024-12-25  

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