2022 Fiscal Year Research-status Report
炎症性サイトカインによる宿主受容体発現調節を利用したCOVID-19治療薬の開発
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22K08599
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| Research Institution | Hiroshima University |
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Principal Investigator |
茂久田 翔 広島大学, 病院(医), 講師 (80837162)
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| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| Keywords | 新型コロナウイルス感染症 / 炎症性サイトカイン / 宿主受容体 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
新型コロナウイルス感染症（COVID-19）の病態形成にはインターロイキン6（IL-6）を含む炎症性サイトカインが重要な役割を担っている。これは抗IL-6受容体抗体製剤が治療薬として使用されていることからも理解することができる。しかしながら、COVID-19の病態と炎症性サイトカインの直接的な関連性について、分子生物学的な観点から検討された報告は極めて少ない。また、病原ウイルスであるSARS-CoV-2の細胞への感染成立には宿主受容体への結合が必要となるため、宿主受容体の発現解析を行うことはCOVID-19の病態解明に重要と考えられる。そこで申請者らは、これらの問題点を明らかにするために、まず炎症を有する滑膜組織（関節リウマチ由来）と非炎症滑膜組織（変形性関節症由来）における宿主受容体の発現パターンの比較を行った。免疫組織化学を用いて解析を行った結果、宿主受容体候補であるニューロピリン2（NRP2）（注：その直接的関与は論文等でほとんど報告されていない）の発現が炎症環境下で著明に亢進していることを確認することができた。アンギオテンシン変換酵素2（ACE2）やNRP1といったすでに既報でウイルスとの関連が証明されている宿主受容体についても炎症組織で発現が認められるものの、その変動（炎症・非炎症状態での変動の大きさ）はNRP2よりも軽度であった。次に、線維芽細胞の培養実験を行った。細胞を複数の炎症性サイトカインで刺激し、宿主受容体の遺伝子発現量をリアルタイムPCR及びウエスタンブロットを用いて検討した。その結果、組織での検討と同様に、いくつかの炎症性サイトカインでNRP2の発現が著明に亢進しており、ACE2やNRP1の発現変動を大きく上回った。これらの研究結果はCOVID-19の病態解明に寄与すると考えられた。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
計画していた研究に沿って、実験結果の集積を着実に行っている。
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| Strategy for Future Research Activity |
今後の実験計画。（１）NRP2の発現を惹起する複数の炎症性サイトカインを同定した。それらの間に相互作用や協調作用が存在するかを確認を行う。（２）NRP2の発現が、サイトカインによる直接的な細胞内シグナル伝達によって生じているかを検討するため、NRP2の主要転写因子の同定をルシフェラーゼアッセイを用いて解析する。（３）COVID-19の病変ウイルスであるSARS-CoV-2の線維芽細胞への感染実験を行い、炎症性サイトカインが存在する環境がウイルスの増殖に与える影響を検討する。
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[Journal Article] Expression of factor XIII originating from synovial fibroblasts and macrophages induced by interleukin-6 signaling2023
Author(s)
Hirofumi Watanabe & Sho Mokuda, Tadahiro Tokunaga, Hiroki Kohno, Michinori Ishitoku, Kei Araki, Tomohiro Sugimoto, Yusuke Yoshida, Toshihiro Yamamoto, Mayuko Matsumoto, Junya Masumoto, Shintaro Hirata, Eiji Sugiyama
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Journal Title
Inflammation and Regeneration
Volume: 43
Pages: 2
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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