2022 Fiscal Year Research-status Report
膵β細胞内ｃADPR/CD38/TRPM2クロストークと２型糖尿病病態メカニズム
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22K08632
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| Research Institution | Jichi Medical University |
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Principal Investigator |
吉田 昌史 自治医科大学, 医学部, 講師 (50528411)
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| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| Keywords | インスリン分泌 / 膵β細胞 / ｃADPR / CD38 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究の目的は、健常人のインスリン分泌第1相低下機序を示し、2型糖尿病発症抑制研究へと繋げる事である。インスリン分泌には「食直後に素早く血中インスリン濃度が上昇」する第1相と、その後に続く第2相がある。初期の2型糖尿病患者は、空腹時血糖は正常にも関わらず食後血糖が上昇するが、その原因の一つは第1相分泌の低下である。インスリン分泌第1相の低下が2型糖尿病発症の要因であるならば、その低下機序を解明し、第1相低下の予防法を示すことは2型糖尿病発症抑制へと繋がる重要な研究課題であるが、解明されていない。これまで我々は、TRPM２チャネルがインスリン分泌第１相形成に重要な役割を果たしている事を報告してきたが、TRPM2経路の異常が２型糖尿病発症に関与するかどうかは不明である。本研究にて解明するべく研究を実施した。２型糖尿病モデル動物であるGKラットは、週齢が増すにつれて第１相分泌が低下し、ヒトと同様の過程で２型糖尿病を発症する事が明らかとなった。その原因はグルコース依存性のTRPM2の開口反応の低下である事も明らかとなった。これまで我々は、EPAC2AーTRPM2を介するインスリン分泌第１相惹起経路を報告してきたが、ＧＫラットにおいてその経路の障害は無かった。TRPM2の発現量は増加していた。そのため、CD38、ｃADPRを介する経路の障害を考慮し、検討した結果、ｃADPRインヒビターは高齢GKラットのインスリンン分泌低下を更に抑制する事はなく、ｃADPRアクティベータは高齢GKラットのインスリン分泌を増強した。これらの結果はグルコースからｃADPRに至る経路の障害が２型糖尿病発症に関与する可能性を示唆している。ｃADPR刺激の活性化は、２型糖尿病発症を抑制する可能性がある。TRPM2の後天的な変化により２型糖尿病を発症している可能性もある。本研究にて検討する。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
COVID-19感染拡大に伴い、臨床業務が増大した点。研究活動が制限された点。これらにより、当初予定していた実験を計画通りに遂行することが不可能であった。糖尿病モデル動物は外部業者から購入しているが、若年での入荷頻度が少なく、研究計画に合致する個体の確保が困難であったことも研究計画がやや遅れてしまった原因となっている。
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| Strategy for Future Research Activity |
昨年度は研究計画に合った週齢の糖尿病モデル動物の確保が困難な事が多く、実験が予定通り進まない事があった。今後の推進方策としては、動物搬入業者との連携を密にする事、施設内での繁殖を検討する事などが挙げられる。他研究期間との連携も検討する。COVID-19感染拡大も落ち着き、動物確保の点以外は比較的予定通りに研究は実施できるようになってきている。今後も引き続き、GKラット等における、グルコース‐TRPM2に至るまでの障害部位・シグナル伝達の解明 各種アクティベータ、インヒビターを用いたインスリン分泌測定、TRPM2電流密度測定等の実施予定であった研究計画を遂行する。適宜TRPM2-KOマウスを用いた検討を行う。ｃADPR刺激を活性化する物質の探索を継続し、候補となる物質を見出す。
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| Causes of Carryover |
COVID-19感染拡大に伴う臨床業務の増加があり、研究計画がやや遅れてしまった事が理由の１つである。研究計画に合った週齢の糖尿病モデル動物の確保が困難な事が多く、実験が予定通り進まない事があった点も挙げられる。次年度に繰り越し、今後も引き続き、GKラット等における、グルコース‐TRPM2に至るまでの障害部位・シグナル伝達の解明 各種アクティベータ、インヒビターを用いたインスリン分泌測定、TRPM2電流密度測定等の実施予定であった研究計画を遂行する。適宜TRPM2-KOマウスを用いた検討を行う。ｃADPR刺激を活性化する物質の探索を継続し、候補となる物質を見出す。候補となる物質が見出された場合は、GKラットへの２型糖尿病発症前投与の効果を検討する。２型糖尿病モデル動物におけるTRPM2チャネルの後天的な変化の有無の検索も実施する。
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