2022 Fiscal Year Research-status Report
The Mechanisms of Selective Insulin Resistance for the development of Anti-Atherosclerotic Drugs
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22K08640
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| Research Institution | The Institute for Adult Diseases Asahi Life Foundation |
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Principal Investigator |
窪田 哲也 公益財団法人朝日生命成人病研究所, その他部局等, 教授(移行) (60385698)
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| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| Keywords | インスリン抵抗性 / 血管内皮細胞 / インスリンシグナル |
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| Outline of Annual Research Achievements |
肥満・2型糖尿病の血管内皮細胞では、インスリンによるeNOSの活性化経路だけが障害されるという「血管内皮細胞の選択的インスリン抵抗性」が惹起され、その結果動脈硬化症を発症すると考えられているが、その詳細なメカニズムは不明である。我々は全身のIRS-2欠損マウスの研究からIRS-2が動脈硬化抑制に働くこと、肥満・2型糖尿病で上昇が認められる高インスリン血症状態にマウス血管内皮細胞をさらすとIRS-2の発現が低下することを見出した。そこで本研究では、第一に高インスリン血症がどのように血管内皮細胞のIRS-2の発現を調節しているのか、またそれによって「血管内皮細胞の選択的インスリン抵抗性」を発症するのかどうか検討する。第二に血管内皮細胞でIRS-2が低下すると、本当に動脈硬化症を発症するのかどうかについて血管内皮細胞特異的IRS-2欠損マウスを作成し、粥状動脈硬化とそのメカニズムについて検討し、最終的には動脈硬化発症の新規治療薬開発への足がかりとなることを目指す。本年度は血管内皮細胞特異的IRS-2欠損マウスとApoE欠損マウスを掛け合わせ、血管内皮細胞特異的IRS-2/ApoEダブル欠損マウスを作成し、高コレステロール食を投与したところ、体重やコレステロール値などはコントロール群と変化がなかったが、血管内皮細胞特異的IRS-2/ApoEダブル欠損マウスでは大動脈弁輪部と大動脈において粥状動脈硬化が有意に亢進していることが明らかとなった。また血管内皮細胞特異的IRS-2/ApoEダブル欠損マウスでは炎症性サイトカインが有意に亢進しており、これが粥状動脈硬化促進に働いている可能性が示唆された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
血管内皮細胞特異的IRS-2欠損マウスとApoE欠損マウスを掛け合わせ、血管内皮細胞特異的IRS-2/ApoEダブル欠損マウスを作成し、高コレステロール食を投与したところ、血管内皮細胞特異的IRS-2/ApoEダブル欠損マウスでは粥状動脈硬化が有意に亢進していることを明らかにすることが出来た。
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| Strategy for Future Research Activity |
血管内皮細胞特異的IRS-2/ApoEダブル欠損マウスでは、どうして粥状動脈硬化が亢進するのかについて、そのメカニズムの解明を行っていく。具体的には血管内皮細胞特異的IRS-2/ApoEダブル欠損マウスは、リスク ファクターについて検討するとともに、血管内皮細胞特異的IRS-2欠損マウスを作製する際に用いたTie2-Creマウスは血管内皮細胞のみならず、動脈硬化形成に重要なマクロファージに 分化誘導する骨髄細胞でも発現しているため、真に血管内皮細胞によるものかは不明である。そこで血管内皮細胞特異的IRS-2/ApoEダブル欠損マウスに骨髄照射 を行い、GFPトランスジェニックマウスの骨髄を移植して、高コレステロール食負荷後の粥状動脈硬化病変について検討する。次に粥状動脈硬化発症のメカニズ ムを明らかにするために、血管内皮機能、マクロファージの接着などを測定するとともに、粥腫部分のMAC-2免疫染色などにより構成細胞 成分や構成脂質成分を検討する。
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Research Products
(5 results)
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[Journal Article] Dietary Vitamin B1 Intake Influences Gut Microbial Community and the Consequent Production of Short-Chain Fatty Acids2022
Author(s)
Park J, Hosomi K, Kawashima H, Chen YA, Mohsen A, Ohno H, Konishi K, Tanisawa K, Kifushi M, Kogawa M, Takeyama H, Murakami H, Kubota T, Miyachi M, Kunisawa J, Mizuguchi K.
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Journal Title
Nutrients
Volume: 14
Pages: 2078
DOI
Peer Reviewed
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