2022 Fiscal Year Research-status Report
Epigenetic regulation for maintaining thermogenic function of beige adipocytes.
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22K08672
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| Research Institution | Hiroshima University |
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Principal Investigator |
大野 晴也 広島大学, 医系科学研究科(医), 助教 (60725894)
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| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| Keywords | ベージュ脂肪細胞 / エピゲノム / PPARα |
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| Outline of Annual Research Achievements |
ベージュ脂肪細胞の機能維持において、核内受容体PPARαに注目し解析を行っている。PPARαは核内において転写因子ELK1と結合し、UCP1などの熱産生遺伝子のプロモーター領域に結合し、ヒストンメチル化やアセチル化を介して、同遺伝子の発現制御を行っていることを明らかにした。ELK1とPPARαのChIPによっても2つは近傍に共局在していることが示されている。ELK1をノックダウンすると、PPARαアゴニスト投与に伴う熱産生遺伝子の発現は低下する。しかし同様のELK1欠失モデルにおいて、ロシグリタゾンやβ3アドレナリン受容体作動薬による熱産生遺伝子の低下は認められず、ELK1はPPARα依存的な熱産生遺伝子制御に特異的である可能性が考えられた。
ヒト褐色脂肪細胞はマウスベージュ脂肪細胞の性質を持っていることが報告されている。培養ヒト褐色脂肪細胞をロシグリタゾンやBMP7などとともに長期間培養して充分な分化を行った後に、PPARαアゴニストの継続投与を行うと熱産生関連遺伝子は維持されており、ヒト褐色脂肪細胞におけるPPARαアゴニストの有用性も確認された。
マウス成体におけるPPARαアゴニスト投与によるベージュ脂肪細胞維持において、肝臓から分泌されるFGF21が熱産生維持に影響を与えている可能性を考え、血中のFGF21測定および肝臓でのFgf21発現を検討したところ、PPARαアゴニストの投与によりどちらも有意に上昇しており、PPARαアゴニスト投与によるベージュ脂肪細胞の熱産生能維持にはFGF21が間接的にも働いている可能性を考えた。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
ベージュ脂肪細胞のエピゲノム修飾に関してPPARαと相互作用を有するELK1を同定し、機能解析を行っている。またヒト褐色脂肪細胞のおけるPPARαの役割も明らかとなった。
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| Strategy for Future Research Activity |
ELK1とPPARαの遺伝子発現制御に関する詳細を明らかにするため、UCP1などの熱産生遺伝子のプロモーター領域をターゲットとしてルシフェラーゼアッセイ、およびChIP、ChIPシークエンスなどを予定していく。MATIIα欠失モデルマウスにおける環境変化に対する応答機構に関しても引き続き 解析をすすめていく。
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[Presentation] 熱産生脂肪細胞機能制御による肥満症治療応用への可能性2022
Author(s)
大野晴也, 長野学, 江草玄太郎, 佐川純司, 新上寛子, 山本祐太郎, 姫野菜津美, 馬場隆太 , 小武家和博, 沖健司, 米田真康
Organizer
第43回日本肥満学会・第40回日本肥満症治療学会学術集会
Invited
