NASHの病態進展におけるミトコンドリア品質管理（マイトファジー）の意義の解明

2023 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 22K08673
• Research Institution: Kyushu University
• Principal Investigator: 宮澤 崇 九州大学, 大学病院, 講師 (30443500)
• Project Period (FY): 2022-04-01 – 2024-03-31
• Keywords: NASH / 慢性炎症 / マイトファジー / mito-SRAI / 蛍光プローブ

Outline of Annual Research Achievements

糖尿病・肥満などの生活習慣病の増加や超高齢化を背景として非アルコール性脂肪性肝炎（NASH）あるいはNASH肝癌の罹患率が急増しており、脂肪肝からNASHを経て肝癌に至るNASHの発症・進展機構の解明と予防・治療法の開発は喫緊の課題である。本研究は、脂肪肝からNASHを経てほぼ全例が肝癌を発症するヒトのNASHの病態に酷似した経過を示す「NASHモデルマウス」と、ミトコンドリアの品質管理において重要な「マイトファジー活性を可視化する蛍光プローブ」を用いて、NASHの病態進展におけるミトコンドリア品質管理（マイトファジー）の意義を明らかにするとともに、ミトコンドリア機能やマイトファジー機能の改善がNASHの治療法となりうるかを明らかにすることを目指すものである。これまで、NASHモデルマウスを用いて、8週齢雄性MC4R-KOマウスに高脂肪食を負荷すると脂肪蓄積、炎症、線維化といったNASHの発症・進展過程を観察できること、その過程でミトコンドリアの分裂に関与するdynamin related protein 1（DRP1）や、DRP1が結合するアダプター因子の一つであるmitochondrial fission factor（MFF）の遺伝子及びタンパク発現に変化は見られなかったが、マイトファジー機能関連蛋白p62の発現がNASHの進展とともに増加することを明らかにした。本年度はNASHモデルマウスとタモキシフェンにより時期及び肝細胞特異的にCreを発現するSA/ERT2-CreマウスとCreが発現するとマイトファジー蛍光プローブを発現することができるmitoSRAIマウスを掛け合わせて、in vivoでNASHの進展過程でマイトファジーを経時的に観察できるマウスの作製を行った。

Research Products

• [Journal Article] High frequency of germline recombination in Nestin-Cre transgenic mice crossed with Glucagon-like peptide 1 receptor floxed mice. (2023)
  • Author(s): Kajitani Y, Miyazawa T, Inoue T, Kajitani N, Fujita M, Takeichi Y, Miyachi Y, Sakamoto R, Ogawa Y.
  • Journal Title: PloS One Volume: 18 Pages: e0296006
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0296006.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Dectin-2 deficiency promotes pro-inflammatory cytokine release from macrophages and impairs insulin secretion. (2023)
  • Author(s): Fujita M, Miyazawa T, Uchida K, Uchida N, Haji S, Yano S, Iwahashi N, Hatayama T, Katsuhara S, Nakamura S, Takeichi Y, Yokomoto-Umakoshi M, Miyachi Y, Sakamoto R, Iwakura Y, Ogawa Y.
  • Journal Title: Endocrinology Volume: 165 Pages: bqad181
  • DOI: 10.1210/endocr/bqad181.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Improved endurance capacity of diabetic mice during SGLT2 inhibition: Role of AICARP, an AMPK activator in the soleus (2023)
  • Author(s): Nakamura Shintaro、Miyachi Yasutaka、Shinjo Akihito、Yokomizo Hisashi、Takahashi Masatomo、Nakatani Kohta、Izumi Yoshihiro、Otsuka Hiroko、Sato Naoichi、Sakamoto Ryuichi、Miyazawa Takashi、Bamba Takeshi、Ogawa Yoshihiro
  • Journal Title: Journal of Cachexia, Sarcopenia and Muscle Volume: 14 Pages: 2866～2881
  • DOI: 10.1002/jcsm.13350
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] カナグリフロジンは遅筋のAICARPを介したAMPKの活性化により肥満糖尿病の遅筋機能を改善させる (2023)
  • Author(s): 中村 慎太郎, 宮地 康高, 横溝 久, 大塚 裕子, 和泉 自泰, 高橋 政友, 佐藤 直市, 坂本 竜一, 宮澤 崇, 馬場 健史, 小川 佳宏
  • Organizer: 第44回 日本肥満学会会年次集会
• [Presentation] 肥満減量後のリバウンドと視床下部グリオーシスとの関連について (2023)
  • Author(s): 梶谷 祐介, 梶谷 奈央, 佐藤 直市, 宮澤 崇, 小川 佳宏
  • Organizer: 第44回 日本肥満学会会年次集会
• [Presentation] SGLT2 inhibition improved endurance performance of db/db mice accompanied by an increased endogenous AMPK activator in skeletal muscles. (2023)
  • Author(s): Nakamura S, Miyachi Y, Shinjo A, Yokomizo H, Takahashi M, Izumi Y, Otsuka H, Sato N, Sakamoto R, Miyazawa T, Bamba T, Ogawa Y.
  • Organizer: 83rd ADA Scientific Sessions
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Decitn-2 deficiency promotes proinflammatory cytokine release from macrophages and impairs glucose-stimulated insulin secretion. (2023)
  • Author(s): Fujita M, Miyazawa T, Uchida K, Uchida N, Hatayama T, Nakamura S, Takeichi Y, Miyachi Y, Ogawa Y.
  • Organizer: 83rd ADA Scientific Sessions
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Mitochondrial fission factor can be a key factor in the regulation of hepatic lipid metabolism. (2023)
  • Author(s): Takeichi Y, Miyazawa T, Ogawa Y.
  • Organizer: 83rd ADA Scientific Sessions
  • Int'l Joint Research