プロテオーム・メタボローム解析による乳癌の新規悪性度評価と代謝標的治療効果予測

2024 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 22K08707
• Research Institution: Tohoku University
• Principal Investigator: 多田 寛 東北大学, 医学系研究科, 准教授 (50436127)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 権田 幸祐 東北大学, 医学系研究科, 教授 (80375435) ; 石田 孝宣 東北大学, 医学系研究科, 教授 (00292318) ; 原田 成美 東北大学, 大学病院, 助教 (70547413) ; 北村 成史 東北大学, 医学系研究科, 准教授 (50624912)
• Project Period (FY): 2022-04-01 – 2025-03-31
• Keywords: 乳癌 / メタボローム

Outline of Annual Research Achievements

本研究は、新規乳癌悪性度診断及びメタボローム標的治療の最適治療アプローチに繋げることを目的とした。１年目および２年目は特に、メタボロームに関与するミトコンドリアダイナミクスに焦点を置き研究を行った。乳癌細胞株MDA-MB-231において膜電位低下、OXPHOS活性の維持、マイトファジー活性化を確認し、化学療法抵抗性との関連を示した。術前化学療法を施行した乳癌患者107例の化学療法前後の検体（針生検検体と手術検体）を用いて、免疫染色にてmitochondria biogenesisに関わるDRP-1, p62, Parkinの発現について検討で、DRP-1,p62の発現はER陰性群で高く、Ki67との相関が見られた。化学療法の効果との検討ではTNBCのnon-pCR症例でDRP-1の発現が高い傾向が見られた。これまで、がん細胞は酸化的リン酸化を行わず、解糖系を介してATPを産生するとされていたが、ATP産生に酸化的リン酸化が主として用いられている細胞株(TNBC:MDA-MB231)があり、また薬剤耐性と関連することも明らかになった。臨床検体の検討でも、TNBCのnonーpCR症例でDRP-1(mitophgyのマーカー)が高発現しており、ミトコンドリア機能が化学療法の耐性も寄与することが示唆された。これらの成果は「Cancer Medicine (2024)」に報告済みである「Mitochondrial dynamics as a novel treatment strategy for triple-negative breast cancer 」。
さらに乳癌患者血漿36検体および尿34検体を対象に、健常人群とのメタボローム解析を実施した。主成分分析により群間差が認められ、血漿では尿素回路、クエン酸回路、D-アルギニン代謝等、尿ではリンゴ酸-アスパラギン酸シャトル、チアミン代謝等の代謝経路が関与していることが示唆された。腸内代謝物が宿主のミトコンドリア機能を制御し、がん病態に影響を及ぼす可能性が示され、本研究の目的である「新規乳癌悪性度診断及びメタボローム標的治療の最適治療アプローチ」の基盤が得られた。

Research Products

• [Presentation] Real-world analysis on molecular targeted therapy recommendations and attainment rates in cancer gene panel testing for metastatic breast cancer (2024)
  • Author(s): Hiroshi Tada, Minoru Miyashita, Narumi Harada, Yohei Hamanaka, Akiko Ebata, Miku Sato, Tokiwa Motonari, Mika Yanagaki, Asumi Yamazaki, Tomomi Kon, Takanori Ishida
  • Organizer: ESMO 2024
  • Int'l Joint Research