ペプチドホルモンステップアップ治療による短腸症における究極の腸管レジリエンス獲得

2024 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 22K08757
• Research Institution: Kagoshima University
• Principal Investigator: 山田 和歌 鹿児島大学, 医歯学総合研究科, 客員研究員 (20457659)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 家入 里志 鹿児島大学, 医歯学域医学系, 教授 (00363359) ; 松久保 眞 鹿児島大学, 医歯学総合研究科, 客員研究員 (00528036) ; 大西 峻 鹿児島大学, 医歯学域鹿児島大学病院, 講師 (10614638) ; 矢野 圭輔 鹿児島大学, 鹿児島大学病院, 特任助教 (30757919) ; 村上 雅一 鹿児島大学, 鹿児島大学病院, 特任助教 (40825361) ; 加治 建 久留米大学, 医学部, 教授 (50315420) ; 杉田 光士郎 鹿児島大学, 鹿児島大学病院, 特任助教 (50781514) ; 武藤 充 鹿児島大学, 医歯学総合研究科, 客員研究員 (70404522) ; 春松 敏夫 鹿児島大学, 医歯学総合研究科, 客員研究員 (70614642) ; 山田 耕嗣 鹿児島大学, 医歯学総合研究科, 客員研究員 (80528042)
• Project Period (FY): 2022-04-01 – 2025-03-31
• Keywords: 短腸症候群 / 腸管順応 / 完全静脈栄養 / 中心静脈脈栄養関連性肝障害 / 消化管ホルモン / Glucagon-like peptide-2 / ghrelin / 肝細胞増殖因子

Outline of Annual Research Achievements

これまでの研究で長期絶食+完全経静脈栄養管理（TPN:total parenteral nutrition）ラットモデルにおける腸管粘膜萎縮に関して、肝細胞増殖因子（Hepatocyte Growth Factor,HGF)が空腸の絨毛高、陰窩細胞増殖に関して効果的であるという結果が得られた。また完全静脈栄養によって発症する中心静脈脈栄養関連性肝障害（parental nutrition-associated liver disease：PNALD）は完全静脈栄養管理下において致死的な合併症であるため、HGFの投与がPNALDの軽減につながるかを検討し、NAFLD activity scoreの低下やカスパーゼ９の発現抑制などHGFが効果的であるという結果を得た。これらの結果を踏まえ、臨床で遭遇する短腸症候群に近いラットモデル作成に着手し、術後の腸管順応や腸管不全関連肝障害(Intestinal Failure-associated liver disease:IFALD)におけるHGFの作用を評価した。具体的には大量腸管切除モデルとして80％短腸ラットモデルを作成した。大量腸管切除モデルをHGF非投与群、低容量HGF投与群、高容量HGF投与群の３群に分け、それぞれの生理学的評価、生化学的評価、腸管の形態学的評価、免疫染色を含めた組織学的評価を行い腸管順応に関する評価、さらには肝臓の組織学的評価(NAFLD activity score)、肝組織中脂質定量、Real-time qPCRなどを行い、腸管不全関連肝障害に関する効果の評価を行った。腸管順応と腸管不全関連肝障害へ消化管ホルモンの解明をすべく、大量腸管切除モデルにおけるHGFの効果判定を行い、GLP-2やghrelinとの相互作用を評価する研究に着手している。

Research Products

• [Journal Article] Prognostic factors for pediatric patients with severe intestinal motility disorders: a single institution’s experience (2024)
  • Author(s): Yano Keisuke、Muto Mitsuru、Sugita Koshiro、Murakami Masakazu、Onishi Shun、Harumatsu Toshio、Iwamoto Yumiko、Ogata Masato、Takada Lynne、Nishida Nanako、Kedoin Chihiro、Nagano Ayaka、Matsui Mayu、Yamada Koji、Yamada Waka、Matsukubo Makoto、Kawano Takafumi、Kaji Tatsuru、Ieiri Satoshi
  • Journal Title: Surgery Today Volume: 55 Pages: 380～385
  • DOI: 10.1007/s00595-024-02910-1
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Superiority of Intestinal Adaptation by Hepatocyte Growth Factor in the Jejunum: An Experimental Study in a Short-Bowel Rat Model (2024)
  • Author(s): Sugita Koshiro、Yano Keisuke、Onishi Shun、Iwamoto Yumiko、Ogata Masato、Takada Lynne、Kedoin Chihiro、Masakazu Murakami、Harumatsu Toshio、Kawano Takafumi、Muto Mitsuru、Kumagai Kotaro、Ido Akio、Kaji Tatsuru、Ieiri Satoshi
  • Journal Title: Journal of Pediatric Surgery Volume: 59 Pages: 627～633
  • DOI: 10.1016/j.jpedsurg.2023.11.028
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Favorable inhibitory effect of clodronate on hepatic steatosis in short bowel syndrome model rats (2024)
  • Author(s): Tsuruno Yudai、Nagano Ayaka、Sugita Koshiro、Onishi Shun、Tabata Yumiko、Kedoin Chihiro、Murakami Masakazu、Yano Keisuke、Kawano Takafumi、Hasuzawa Nao、Nomura Masatoshi、Kaji Tatsuru、Bitoh Yuko、Ieiri Satoshi
  • Journal Title: Pediatric Surgery International Volume: 40 Pages: 307
  • DOI: 10.1007/s00383-024-05858-y
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Impact of hepatocyte growth factor on the colonic morphology and gut microbiome in short bowel syndrome rat model (2024)
  • Author(s): Sugita Koshiro、Yano Keisuke、Onishi Shun、Tabata Yumiko、Iwamoto Yumiko、Ogata Masato、Takada Lynne、Kedoin Chihiro、Murakami Masakazu、Harumatsu Toshio、Matsukubo Makoto、Kawano Takafumi、Muto Mitsuru、Kumagai Kotaro、Ido Akio、Kaji Tatsuru、Ieiri Satoshi
  • Journal Title: Pediatric Surgery International Volume: 40 Pages: 185
  • DOI: 10.1007/s00383-024-05776-z
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] 特集 腸管不全症;基礎研究・臨床のトピックス 疾患モデルラットによる肝細胞増殖因子の短腸症候群に対する有用性の研究 (2024)
  • Author(s): 杉田 光士郎、熊谷 公太郎、井戸 章雄、加治 建、家入 里志、長野 綾香、鶴野 雄大、田畑 有弥子、村上 雅一、大西 峻、春松 敏夫、松久保 眞、川野 孝文
  • Journal Title: 小児外科 Volume: 56 Pages: 984～991
  • DOI: 10.24479/ps.0000000964
• [Presentation] Favorable Inhibitory Effect of Clodronate on Hepatic Steatosis in Short Bowel Syndrome Model Rats (2024)
  • Author(s): Tsuruno Y, Nagano A, Sugita K, Onishi S, Tabata Y, Kedoin C, Murakami M, Yano K, Kawano T, Hasuzawa N, Nomura M, Kaji T, Bitoh Y, Ieiri S
  • Organizer: The 37th International Symposium on Pediatric Surgical Research
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 短腸症候群モデルラットにおける肝損傷に対する肝細胞増殖因子の影響の基礎となる潜在的なメカニズム (2024)
  • Author(s): 杉田光士郎、矢野圭輔、大西 峻、岩元祐実子、緒方将人、高田 倫、村上雅一、春松敏夫、 川野孝文、武藤 充、熊谷公太郎、井戸章雄、加治 建、家入里志
  • Organizer: 第124回日本外科学会定期学術集会
• [Presentation] ω3系脂肪酸の短腸症候群におけるIFALD予防効果と残存腸管順応促進効果-新規脂肪酸製剤の新たな可能性について- (2024)
  • Author(s): 大西 峻、杉田光士郎、祁答院千寛、村上雅一、矢野圭輔、川野孝文、武藤 充、町頭成郎、家入里志
  • Organizer: 第61回日本外科代謝栄養学会学術集会
• [Presentation] 肝細胞増殖因子(HGF)の短腸症候群における肝臓・消化管へ与える効果 ―モデルラットを用いた実験的研究 (2024)
  • Author(s): 杉田光士郎, 矢野圭輔, 加治 建, 岩元祐実子, 緒方将人, 高田倫, 村上雅一, 春松敏夫, 大西峻, 松久保眞, 川野孝文, 武藤 充, 熊谷公太郎, 井戸章雄, 家入里志
  • Organizer: 第61回日本外科代謝栄養学会学術集会