肝胆膵領域癌の浸潤過程における、周囲環境細胞との相互干渉の解析と制御

2022 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 22K08774
• Research Institution: Osaka University
• Principal Investigator: 小林 省吾 大阪大学, 大学院医学系研究科, 准教授 (30452436)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 高橋 秀典 大阪大学, 大学院医学系研究科, 講師 (90601120) ; 野田 剛広 大阪大学, 医学部附属病院, 講師 (50528594) ; 富丸 慶人 大阪大学, 大学院医学系研究科, 助教 (70528570) ; 山田 大作 大阪大学, 大学院医学系研究科, 助教 (60571396) ; 岩上 佳史 大阪大学, 大学院医学系研究科, 助教 (60597441) ; 佐々木 一樹 大阪大学, 大学院医学系研究科, 特任助教(常勤) (20745442)
• Project Period (FY): 2022-04-01 – 2025-03-31
• Keywords: 癌 / 浸潤 / 癌微小環境構成細胞

Outline of Annual Research Achievements

肝胆膵領域悪性腫瘍の根治治療としての外科切除においては、肝・腸管などの生命維持に必要な臓器への血流の保持が必要であり、根治治療と相反する。そのため、手術以外で癌の先進浸潤部を制御する必要がある。研究者らのこれまでの研究成果から、すべての癌細胞が同じ役割を持つのではなく、周囲へ浸潤しつつある癌細胞が、癌本体と別の役割を持ち、癌周囲環境細胞と細胞間伝達物質を通じて相互に干渉しながら周囲環境改築を行い、浸潤・転移を形成すると推察された。本研究では、癌と周囲環境細胞とのかかわりの理解を深め、術前治療に特化した癌先進部治療開発を目指す。
本研究では、in vitroで浸潤癌細胞、転移癌細胞の特徴を探り、癌微小環境との相互作用について検討する。続いて、切除検体で各分子の発現を検討し、最終的には、動物モデルを用いて、浸潤癌細胞や転移癌細胞と癌微小環境との連絡分子を阻害・調整することによる腫瘍制御が可能かどうかを検討する。
今回の検討では、まず、浸潤癌細胞、転移癌細胞の樹立に成功した。まだ単種の癌細胞からの誘導であり、複数種に増やす予定である。続いて、各細胞における遺伝子発現の特徴、癌微小環境を構成する細胞との相互作用について探る予定である。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

教室において、局所浸潤株や局所転移株の作成に成功した。まだ単数の癌細胞（胆道癌細胞からのみ）からの誘導に過ぎず、複数種（その他の胆道癌、肝細胞癌、膵癌）に増やす予定である。また、癌微小環境を構成する細胞（線維芽細胞、血管内皮、Naive リンパ球、マクロファージ）と共培養し、それぞれの誘導の違い、癌細胞への影響（増殖、浸潤、治療抵抗性）について検討していく。現在、プレリミナリーな実績として、癌微小環境を構成する細胞（線維芽細胞、血管内皮、Naive リンパ球、マクロファージ）と共培養することで、それぞれの細胞の増殖能を増強し、分化していくことが分かった。
また、教室では化学療法抵抗株の誘導に成功しているが、2022年度には放射線抵抗株の樹立に成功した。局所浸潤株や局所転移株では検討しきれない治療抵抗性について、検討を補完していく。

Strategy for Future Research Activity

引き続き、その他の癌細胞（その他の胆道癌、肝細胞癌、膵癌）を用いて、局所浸潤株や局所転移株を作成していく予定である。できれば、2023年にこれらの細胞の網羅的遺伝子発現解析を実現したい。また、癌微小環境を構成する細胞（線維芽細胞、血管内皮、Naive リンパ球、マクロファージ）と共培養する実験を継続し、それぞれの誘導の違い、癌細胞への影響（増殖、浸潤、治療抵抗性）について検討していく。

Causes of Carryover

抗体購入費など、次年度で必要な物品が生じたため。

Research Products

• [Journal Article] Prognostic value of functional SMAD4 localization in extrahepatic bile duct cancer (2022)
  • Author(s): Takayama H, Kobayashi S, Gotoh K, Sasaki K, Iwagami Y, Yamada D, Tomimaru Y, Akita H, Asaoka T, Noda T, Wada H, Takahashi H, Tanemura M, Doki Y, Eguchi H.
  • Journal Title: World J Surg Oncol. Volume: 20 Pages: 291
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Preoperative FDG-Positive Lymph Nodes Predict the Postoperative Prognosis in Resectable Biliary Tract Cancers (2022)
  • Author(s): Kubo M, Kobayashi S, Gotoh K, Takayama H, Iwagami Y, Yamada D, Tomimaru Y, Akita H, Noda T, Kato H, Shimosegawa E, Doki Y, Eguchi H.
  • Journal Title: Ann Surg Oncol. Volume: 29 Pages: 935
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] ACAT-1-Regulated Cholesteryl Ester Accumulation Modulates Gemcitabine Resistance in Biliary Tract Cancer (2022)
  • Author(s): Ueno G, Iwagami Y, Kobayashi S, Mitsufuji S, Yamada D, Tomimaru Y, Akita H, Asaoka T, Noda T, Gotoh K, Mori M, Doki Y, Eguchi H.
  • Journal Title: Ann Surg Oncol. Volume: 29 Pages: 2899
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Presentation] リンパ節陽性肝門部胆管癌に対する手術限界拡大を目指した術前治療の検討 (2022)
  • Author(s): 小林省吾
  • Organizer: 第122回日本外科学会定期学術集会