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2023 Fiscal Year Research-status Report

抗炎症タンパク質HRGに着眼した肺虚血再灌流障害に対する新規治療法の開発

Research Project

Project/Area Number 22K08974
Research InstitutionOkayama University

Principal Investigator

杉本 誠一郎  岡山大学, 大学病院, 准教授 (40570148)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 豊岡 伸一  岡山大学, 医歯薬学域, 教授 (30397880)
岡崎 幹生  岡山大学, 医歯薬学域, 准教授 (50467750)
逢坂 大樹  岡山大学, 医歯薬学域, 助教 (70839141)
Project Period (FY) 2022-04-01 – 2025-03-31
Keywords高ヒスチジン糖タンパク質(HRG) / 虚血再灌流障害 / 早期移植肺機能不全(PGD) / 肺移植 / マウス / 好中球浸潤 / 急性肺障害 / アポトーシス
Outline of Annual Research Achievements

肺移植後の虚血再灌流障害は早期移植肺機能不全の主因であり、急性拒絶や慢性移植肺機能不全の発症や、肺移植後生存率が低下する要因となる。肺移植後の予後改善には虚血再灌流障害の制御がキーとなるが、本研究では高ヒスチジン糖タンパク質(Histidine-rich glycoprotein, HRG)に着目した。HRGは、凝固、線溶、炎症の調節等に関与する多機能性の血漿糖タンパク質である。申請者はこれまで、肺移植患者の血液検体を用いて、肺移植後72時間における高度の早期移植肺機能不全症例では血漿HRGが低下し、HRGの低下が将来的な慢性移植肺機能不全の発症や全生存率の低下に関連することを報告した。本研究では、マウス肺門クランプモデルを用いて、肺の虚血再灌流障害に対するHRG補充療法の治療効果を検討している。予備実験で、肺移植患者と同様にマウスの肺虚血再灌流障害でも血中HRGの発現が低下することを確認した。その後、マウスを偽手術群と虚血再灌流障害群に分け、更に虚血再灌流障害群をコントロールとしてPBSを投与するPBS群、ヒト血清アルブミン(HSA)を投与するHSA群、HRGを投与するHRG群に分けた(各群ともn=5)。4群間で動脈血液ガス、組織学的肺障害スコア、好中球浸潤、アポトーシス、炎症性メディエーター発現などを評価した。他群に比べHRG群では、PaO2/FiO2 比による肺機能や、組織学的肺障害スコアが有意に良好であった。免疫染色では好中球浸潤が減少しており、TUNEL染色でもアポトーシスが抑制されていた。またHRG群では、再灌流肺におけるCXCL1、MIP-1α、MIP-1β、G-CSF、GM-CSF、IL-1β、IL-6、IL-10などの好中球関連炎症性メディエーターの発現が有意に減少していた。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

マウス肺門クランプモデルを用いて予備実験を行い、肺移植患者と同様に、マウスの虚血再灌流障害肺で血中HRGの発現が低下することを確認した。次に、HRGの治療効果を評価するために最適な虚血時間や評価のタイミングなどの実験モデルを確立した。その後、マウスを偽手術群と虚血再灌流障害群に分け、更に虚血再灌流障害群をコントロールとしてPBSを投与するPBS群、ヒト血清アルブミン(HSA)を投与するHSA群、HRGを投与するHRG群の4群に分け、4群間で動脈血液ガス、組織学的肺障害スコア、好中球浸潤、アポトーシス、炎症性メディエーター発現などを評価することができた。現在、更なる病態機序の解明を行っている。

Strategy for Future Research Activity

マウス肺虚血再灌流障害の実験モデルを用いて、現在までに得られた4群間での動脈血液ガス、組織学的肺障害スコア、好中球浸潤、アポトーシス、炎症性メディエーターの発現などの結果の解析を進め、病態機序を解明して論文化を進める。

Causes of Carryover

研究の進捗状況に合わせた物品費の購入時期の都合で次年度使用額が生じたが、物品費として使用予定である。

  • Research Products

    (6 results)

All 2024 2023

All Journal Article (4 results) (of which Peer Reviewed: 4 results,  Open Access: 2 results) Presentation (2 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results)

  • [Journal Article] Plasma concentrations of histidine-rich glycoprotein in primary graft dysfunction after lung transplantation2024

    • Author(s)
      Shiotani Toshio、Sugimoto Seiichiro、Tomioka Yasuaki、Tanaka Shin、Mitsuhashi Toshiharu、Suzawa Ken、Shien Kazuhiko、Miyoshi Kentaroh、Yamamoto Hiromasa、Okazaki Mikio、Toyooka Shinichi
    • Journal Title

      Interdisciplinary CardioVascular and Thoracic Surgery

      Volume: 38 Pages: ivae021

    • DOI

      10.1093/icvts/ivae021

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Long-term outcomes of lung transplantation requiring renal replacement therapy: A single-center experience2024

    • Author(s)
      Tomioka Yasuaki、Sugimoto Seiichiro、Shiotani Toshio、Matsubara Kei、Choshi Haruki、Ishihara Megumi、Tanaka Shin、Miyoshi Kentaroh、Otani Shinji、Toyooka Shinichi
    • Journal Title

      Respiratory Investigation

      Volume: 62 Pages: 240~246

    • DOI

      10.1016/j.resinv.2024.01.001

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Percentage of low attenuation area on computed tomography detects chronic lung allograft dysfunction, especially bronchiolitis obliterans syndrome, after bilateral lung transplantation2023

    • Author(s)
      Kubo Yujiro、Sugimoto Seiichiro、Shiotani Toshio、Matsubara Kei、Hashimoto Kohei、Tanaka Shin、Shien Kazuhiko、Suzawa Ken、Miyoshi Kentaroh、Yamamoto Hiromasa、Okazaki Mikio、Toyooka Shinichi
    • Journal Title

      Clinical Transplantation

      Volume: 37 Pages: e15077

    • DOI

      10.1111/ctr.15077

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Identification of genetic loci associated with renal dysfunction after lung transplantation using an ethnic-specific single-nucleotide polymorphism array2023

    • Author(s)
      Tomioka Yasuaki、Sugimoto Seiichiro、Yamamoto Haruchika、Tomida Shuta、Shiotani Toshio、Tanaka Shin、Shien Kazuhiko、Suzawa Ken、Miyoshi Kentaroh、Otani Shinji、Yamamoto Hiromasa、Okazaki Mikio、Yamane Masaomi、Toyooka Shinichi
    • Journal Title

      Scientific Reports

      Volume: 13 Pages: 8912

    • DOI

      10.1038/s41598-023-36143-y

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Presentation] 肺虚血再灌流障害に対する高ヒスチジン糖タンパク質(HRG)補充療法の有用性2023

    • Author(s)
      久保 友次郎, 杉本 誠一郎, 調枝 治樹, 氏家 裕征, 川名 伸一, 清水 大, 松原 慧, 橋本 好平, 田中 真, 枝園 和彦, 諏澤 憲, 三好 健太郎, 山本 寛斉, 岡崎 幹生, 豊岡 伸一
    • Organizer
      第40回日本呼吸器外科学会学術集会
  • [Presentation] Histidine-Rich Glycoprotein Ameliorates Lung Ischemia-Reperfusion Injury in a Mouse2023

    • Author(s)
      Y. Kubo, S. Sugimoto, H. Choshi, H. Ujike, S. Kawana, D. Shimizu, K. Matsubara, K. Hashimoto, S. Tanaka, K. Shien, K. Suzawa, K. Miyoshi, H. Yamamoto, M. Okazaki, S. Toyooka
    • Organizer
      The International Society for Heart and Lung Transplantation 43rd Annual Meeting and Scientific Sessions
    • Int'l Joint Research

URL: 

Published: 2024-12-25  

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