2022 Fiscal Year Research-status Report
The development of molecular-targeted drugs targeting lipid metabolism in NF2/CDKN2A-deficient malignant mesothelioma
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22K08985
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| Research Institution | Aichi Medical University |
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Principal Investigator |
シバスンダラン カルナン 愛知医科大学, 医学部, 講師 (30557096)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
村上 秀樹 愛知医科大学, 病理学部, 客員研究員 (90303619)
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| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| Keywords | ゲノム編集 / NF2 / 悪性胸膜中皮腫 / p16INK4a / FASN |
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| Outline of Annual Research Achievements |
中皮腫(MM)はアスベストの曝露が原因とされ、発病までの期間は約20-30年と言われている。いまだに、治療が難しいことで知られているがその理由として、呼吸困難や息切れなどの自覚症状が出たり、画像で胸膜の肥厚が認められたときにはすでに進行していることが多いことが挙げられる。また、アスベストの曝露による中皮腫発症の分子メカニズムは明らかになっておらず、早期診断マーカ－や分子標的薬の開発が望まれている。中皮腫では、MM患者では、分子標的薬の直接的な標的となるがん遺伝子変異の頻度は極めて少なく、がん抑制遺伝子である細胞周期制御遺伝子p16 INK4a で80％，神経線維腫症2型遺伝子NF2 で60％， BAP1で30-40％の不活化変異が高頻度に検出される。またNF2/p16 INK4a, NF2/BAP1 あるいはBAP1/p16 INK4aの組み合わせで同時に不活化している症例が多い。しかし、これらの遺伝子異常がMM発症にどのように関わっているのかは不明であり、MMの発症と進展に関わる分子病態の解明とそれに基づく新しい分子標的薬の発見が望まれる。。2020年度申請者は、正常中皮細胞 (MeT-5A, HMOC) に対してゲノム編集を行い、 (NF2-/-，p16 INK4a-/-) 二重欠失細胞を樹立し分子標的と治療薬候補の探索を行い、遺伝子発現解析から、新規分子標的候補としてFASNを見だし、この二重欠失細胞と400個の化合物ライブラリーを用いた薬剤感受性試験を行い、セルレニンを発見した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
予定通りに進んでいます。
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| Strategy for Future Research Activity |
遺伝子異常に基づいた阻害剤の探索と創薬向けた基礎的検討を行う。具体的には(NF2-/-，p16INK4a-/-)二重欠失や（BAP1-/-, p16INK4a-/-）二重欠失細胞を用いて1500個の阻害剤ライブラリースクリーニングを行い、特異的な増殖抑制効果を示す薬剤の検索・同定を行う。同定された薬剤については、ヌードマウスなどの免疫不全マウスの胸膜や皮下に移植して薬剤の腫瘍形成能に与える影響を調べる。
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| Causes of Carryover |
コロナウイルスの影響で物品の納品が遅れることがわかりその分の費用が次年度に回ることになったため。
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Research Products
(6 results)
