難治性慢性疼痛に対する新規鎮痛薬開発を目指したα9 nACh受容体抑制機序の解明

2022 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 22K09035
• Research Institution: University of Occupational and Environmental Health, Japan
• Principal Investigator: 緒方 裕一 産業医科大学, 医学部, 助教 (80746660)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 堀下 貴文 産業医科大学, 医学部, 教授 (40369070)
• Project Period (FY): 2022-04-01 – 2025-03-31
• Keywords: ニコチン性アセチルコリン受容体(nAChR) / 慢性疼痛 / 神経障害性疼痛

Outline of Annual Research Achievements

慢性疼痛は、その複雑な病態のため既存の鎮痛薬では治療困難な場合が多く、新たな鎮痛薬の開発が切に望まれている。慢性疼痛の成因である侵害受容性疼痛、神経障害性疼痛、心因性疼痛のうち、特に神経障害性疼痛は治療抵抗性であり、その病態解明及び鎮痛薬の開発は急務である。ニコチン性アセチルコリン受容体(nAChR)は様々な生理機能に関与するが、 近年、疼痛発生にも重要な役割を持つことが明らかにされてきた。そのサブタイプの一つで あるα9 nAChRは、神経障害性疼痛発生に深く関与することが示唆されており、新たな鎮痛薬のターゲットとして注目されているが、その調節機構については不明な点が多く、未だ有効な鎮痛薬開発には至っていない。そこで神経障害性疼痛に対する有効な鎮痛薬開発に貢献するために、α9 nAChRの抑制機構を分子レベルで解明することを目的として、研究計画を立てた。① 電気生理学的手法(アフリカツメガエル卵母細胞発現系)を用いた野生型α9nAChRに対するα9 nAChR阻害薬と既存の鎮痛薬の影響解析、②α9 nAChRとα7 nAChRのcRNAによるキメラ型cRNAの作成、③電気生理学的手法(アフリカツメガエル卵母細胞発現系)を用いたキメラ型α9nAChRに対するα9nAChR阻害薬と既存の鎮痛薬の影響解析、④遺伝子変異マウス及び野生型マウスを用いた神経障害性疼痛モデルマウスに対するα9 nAChR阻害薬及び既存の鎮痛薬の影響解析、である。 令和4年度は、研究計画①のため、野生型α9nAChRと痛み受容体(TRP受容体、ATP受容体など)のcRNAをアフリカツメガエル卵母細胞に注入し、細胞膜表面にイオンチャネル・受容体を発現させ、野生型α9nAChRと痛み受容体を共発現した状態での機能解析を計画したが、共発現による細胞への障害が強く、機能解析を得るに至らなかった。

Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

野生型α9nAChRに対 するα9 nAChR阻害薬と既存の鎮痛薬の影響解析を計画したが、α7、α9とも発現が難しく、機能解析を得るに至らなかった。RNAの毒性が原因と推測された。

Strategy for Future Research Activity

RNAの毒性が原因により、α7、α9とも発現が難しく、機能解析を得るに至らなかったと考えられる。今後は、RNAの毒性を考慮して、それぞれのRNAの至適投与量を探りながら、機能解析が実行できる状態を作り、実験を継続する予定である。

Causes of Carryover

購入予定していた物品が、残額以内では購入できなかったため、次年度に購入を持ち越したため。