2022 Fiscal Year Research-status Report
新規免疫抑制分子Plet-1の機能解析と革新的なARDS治療薬の開発
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22K09133
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| Research Institution | Kagoshima University |
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Principal Investigator |
笠松 純 鹿児島大学, 医歯学域医学系, 講師 (60567345)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
佐藤 光 東北大学, 医学系研究科, 助教 (20832124)
児玉 栄一 東北大学, 災害科学国際研究所, 教授 (50271151)
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| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| Keywords | Plet-1 / ARDS / SARS-CoV-2 / 肺胞マクロファージ / GM-CSF |
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| Outline of Annual Research Achievements |
急性呼吸窮迫症候群（ARDS）はサイトカインストームと血管透過性亢進を特徴とし、有効な治療法が少なく死亡率も30～40%と高い。新型コロナウイルス感染症のARDSは炎症性サイトカイン（TNF-α/ IFN-γ/ IL-6）の過剰産生に起因する。申請者はPlacenta-expressed transcript 1（Plet-1）がそれら炎症性サイトカイン産生を抑制することを見出した。本研究では、ヒト培養細胞を用いた新型コロナウイルス感染実験や、申請者らが独自に開発したマウスARDSモデルを用いて、Plet-1の免疫抑制メカニズムを解明するとともに、Plet-1をARDS治療への効用を試みる。本年度は、以下の研究成果を得た。
①本年度は新型コロナウイルス感染症に起因するARDSと同様に、TNF-α/ IFN-γ依存的な致死的マウスARDSモデル（Aoyagi T et al., Int Immunol.,2011）を用いてPlet-1の免疫抑制効果を検証した。その結果、マウスPlet-1Fc融合タンパク質（Plet-1Fc）投与群では、明確な体温低下や炎症性サイトカイン産生の抑制は認められなかった。
②マウス肺胞マクロファージ（AM）の細胞表面には、Plet-1Fcと結合するタンパク質が存在していることを見出した。現在、LCMS解析にて本分子の同定を試みている。
③ヒトTHP1由来マクロファージにSARS-CoV-2を感染させた後、ヒトPlet-1遺伝子発現を測定した。その結果、有意な発現上昇は認められなかった。
④Plet-1はAMで高発現していることから、AMの分化に必須の役割を持つサイトカインGM-CSFに対する応答を測定した。その結果、骨髄由来樹状細胞とマクロファージにてPlet-1の発現が誘導された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
本年度は東北大学から鹿児島大学への異動があり、採用書類提出や審査準備も含め、3カ月ほど研究の遂行が出来なかった。in vitroおよび生化学的な解析に進展はあったが、in vivoの解析では良好なデータを得られていない。
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| Strategy for Future Research Activity |
①細菌やウイルスに起因するARDSの初期症状を模倣したマウスモデル（二本鎖RNA poly I:CまたはLPSを経気道投与して引き起すARDSモデル）を用いて、Plet-1によるARDSの治療を試みる。
②Plet-1と結合するタンパク質を同定する。
上記の研究を進め、Plet-1の免疫抑制メカニズムを解明するとともに、Plet-1を用いたARDS治療の開発を試みる。
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| Causes of Carryover |
年度をまたいで委託解析の支払いが生じる可能性があったため、必要金額を次年度に繰り越した。
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[Journal Article] The aryl hydrocarbon receptor instructs the immunomodulatory profile of a subset of Clec4a4+ eosinophils unique to the small intestine2022
Author(s)
Wei-Le Wang, Jun Kasamatsu, Satoru Joshita, Susan Gilfillan, Blanda Di Luccia, Santosh K Panda, Do-Hyun Kim, Pritesh Desai, Jennifer K Bando, Stanley Ching-Cheng Huang, Kentaro Yomogida, Hitomi Hoshino, Mana Fukushima, Elizabeth A Jacobsen, Steven J Van Dyken, Christiane Ruedl, Marina Cella, Marco Colonna
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Journal Title
Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America
Volume: 119(23)
Pages: e2204557119
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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