RyR2を標的にした新規CAMKII阻害薬による敗血症性左室拡張機能の制御

2022 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 22K09144
• Research Institution: Nagasaki University
• Principal Investigator: 石崎 泰令 長崎大学, 医歯薬学総合研究科(医学系), 助教 (60368941)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 吉富 修 長崎大学, 病院(医学系), 准教授 (30380926) ; 関野 元裕 長崎大学, 病院(医学系), 准教授 (40380927)
• Project Period (FY): 2022-04-01 – 2025-03-31
• Keywords: 敗血症性心筋症 / RyR2・リアノジン受容体 / 敗血症 / 心筋拡張能障害 / CAMK Ⅱ

Outline of Annual Research Achievements

近年、敗血症性心筋症の概念が提唱されて、心筋拡張障害が重症敗血症および敗血症性ショックの独立した予後予測因子である事が報告されている。その機序について明確な結論は得られていないが、心筋細胞内Ca2+濃度調節障害の関与が報告されている。心筋細胞においてRyR2（Ryanodine recepter 2）は、筋小胞体（SR）膜上に存在するCa2+放出チャンネルで、SRから細胞質内へのCa2+放出調節を担っている。不全心ではRyR2から細胞質内へのＣa2+異常漏出が起こり、これが心筋拡張能および収縮能障害と関与している事が明らかとなりRyR2を標的とする新規心不全・不整脈治療薬の開発が進められている。一方で敗血症性心筋症においてもSRからのCa2+漏出が起こっている事が報告され、RyR2を過リン酸化させるCAMKⅡ（Ca2+/calmodulin-dependent protein kinase 2）が敗血症性心筋症の発症要因として注目を集めている。しかし、敗血症心筋とRyR2-CAMKⅡ系の関連についてはまだ不明な点が多い。本研究では、ラット敗血症モデルで、RyR2安定化化合物及びCAMKⅡ阻害薬が敗血症性心筋に与える影響と発生機序を明らかにする事で、敗血症患者の救命率改善を目的とした治療戦略の基礎を確立できると考える。ラット敗血症モデルを作成しデータ測定を開始したが、PVループ測定機器の不具合が判明し、購入業者との話し合いの結果、再設定（再調整）を依頼している段階である。

Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

ラット敗血症モデルを作成し、PVループによるデータ測定を開始したが、ラット用に購入した機器の設定が上手くいっていないことが判明し、現在、再設定（再調整）を購入業者に依頼している。
またコロナ感染症蔓延のため、実験器具の納品が遅れ、更に大阪や東京の業者の立ち入りも厳しく制限され研究が滞った。

Strategy for Future Research Activity

ラットで敗血症性心筋症モデルを作製してラット用のP-Vループ測定キットで測定を開始したが、購入したPVループ測定機器の設定が上手くいっていないことが判明したので、現在、PVループ測定機器の調整を依頼中である。
現在、業者にうまく計測できない原因を調査してもらっているが、測定できるようになり次第、実験再開しデータを計測する予定である。

Causes of Carryover

コロナ感染症蔓延と測定機器の不具合により、実験の実施が困難となり、実験の実施が困難となり、実験に必要な物品の購入に至らなかったため、残額が生じた。また東京や大阪の学会も中止が相次ぎ、旅費の支出が予定よりも少なかった。
次年度使用額は、実験に必要なラット、LPS、麻酔薬などの購入に充てる予定である。