2022 Fiscal Year Research-status Report
血液脳関門モデルを用いた造影剤脳症の作用機序解明と治療法探求
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22K09287
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| Research Institution | Nagasaki University |
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Principal Investigator |
松永 裕希 長崎大学, 医歯薬学総合研究科(医学系), 客員研究員 (80772136)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
中川 慎介 福岡大学, 薬学部, 准教授 (10404211)
諸藤 陽一 長崎大学, 病院(医学系), 講師 (40437869)
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| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| Keywords | 造影剤脳症 / 血液脳関門 / MAP kinase |
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| Outline of Annual Research Achievements |
血液脳関門（blood-brain barrier: BBB）は脳の恒常性保持に重要な役割を果たしており、そのBBBの機能的な構築には基本構成単位である脳毛細血管内皮細胞、Pericyte (PC)、及びAstrocyte (AC)間のクロストークが不可欠である。造影剤は画像診断や血管内治療の分野で広く使用されており、近年治療技術、デバイスの進歩によって脳神経血管内治療が急速に浸透しつつあるが、治療に伴う合併症のひとつとして造影剤脳症が挙げられる。造影剤脳症の発生機序に不明な点が多く、この領域に関して基礎研究がなされていない現状がある。本研究はヨード造影剤Iopamidolを用いてBBBに与える影響及びその造影剤脳症の発症機序の検討を行った。単培養及び共培養in vitro BBBモデルを用いてIopamidolが与えるBBBへの影響を検討した。低濃度でのIopamidol脳実質側負荷は持続的なTEER低下やタイトジャンクション蛋白発現低下を来した。Iopamidol負荷によって内皮細胞・AC・PCの増殖能低下を認めた。IopamidolによるBBB障害は、内皮細胞におけるMAP kinase経路（ERK経路抑制、p38経路亢進）が関与しており、ERK経路亢進、p38経路抑制作用を示すFGF-2によってIopamidol誘発性BBB障害は軽減された。またIopamidol負荷を行ったPC、AC由来のConditioned mediumは、in vitro BBBモデルにおいてTEER低下、透過性低下抑制、タイトジャンクション蛋白の発現抑制を示した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
脳内皮細胞におけるMAP kinase経路とペリサイト、アストロサイトのクロストークが造影剤誘発性血液脳関門障害に関与し、造影剤の血管外漏出は造影剤脳症の発症要因になりうることを見出した。
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| Strategy for Future Research Activity |
これまでの研究で、すでに一時的な血管内腔への造影剤投与はBBBへ与える影響は少ないこと、脳実質内へ造影剤が移行し存在することによってBBB機能を低下させること、またその作用機序として脳内皮細胞におけるMAP kinase pathwayやペリサイト・アストロサイトのクロストークが関与していることが判明し報告している。今後は昨年度実施できなかった造影剤の種別（低浸透圧・等浸透圧造影剤）によって障害性の差異についても解析を進める。
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| Causes of Carryover |
本年度は新型コロナウイルス感染症流行に伴い、国際学会での発表や共同研究先であるハンガリーへの渡航・共同実験が施行できなかった。また世界情勢の関係から実験試薬の調達が困難であった。次年度状況が許容されるのであれば、延期になった国際学会での旅費としても支出や海外での共同実験に必要となる試薬購入を予定している。
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[Journal Article] Effects of fasudil on blood brain barrier integrity2022
Author(s)
Sato Kei、Nakagawa Shinsuke、Morofuji Yoichi、Matsunaga Yuki、Fujimoto Takashi、Watanabe Daisuke、Izumo Tsuyoshi、Niwa Masami、Walter Fruzsina R.、Vigh Judit P.、Santa-Maria Ana Raquel、Deli Maria A.、Matsuo Takayuki
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Journal Title
Fluids and Barriers of the CNS
Volume: 19
Pages: 1-12
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Presentation] MAP kinase pathways in brain endothelial cells mediate contrast-induced blood brain barrier disruption.2022
Author(s)
Yuki Matsunaga, Shinsuke Nakagawa, Yoichi Morofuji, Shinya Dohgu, Daisuke Watanabe, Nobutaka Horie, Tsuyoshi Izumo, Masami Niwa, Fruzsina R. Walter, Ana Raquel Santa-Maria, Maria A. Deli, Takayuki Matsuo
Organizer
4th Mini-symposium on the blood-brain barrier from basic to clinical research
Int'l Joint Research
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