2023 Fiscal Year Research-status Report
低酸素下でのみ薬剤を遊離作用可能にしたプロドラッグを用いた骨肉腫治療の開発
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22K09402
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| Research Institution | Hiroshima University |
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Principal Investigator |
古田 太輔 広島大学, 病院(医), 助教 (30781645)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
池田 豊 筑波大学, 数理物質系, 助教 (70425734)
味八木 茂 広島大学, 病院(医), 特定教授 (10392490)
作田 智彦 広島大学, 病院(医), 助教 (60878289)
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| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| Keywords | ドキソルビシンプロドラッグ / 骨肉腫 / 副作用 / 骨髄抑制 / 心臓毒性 / 妊孕性 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
研究目的：現在、悪性骨軟部腫瘍（肉腫）において、ドキソルビシンは多くの薬剤の比較試験が行われ、最も重要な薬剤として通説である。しかしドキソルビシンは副作用が強く、特に骨髄抑制、心臓毒性、肝臓毒性、生殖機能の障害が問題となっている。
研究実施計画：低酸素下で薬剤遊離するように設計された２ニトロイミダゾールをドキソルビシンに結合させたドキソルビシンプロドラッグを用いて、従来のドキソルビシンでは到達できない血流の届かない低酸素部位の腫瘍深部にまでドキソルビシンを届け、さらに血液や心臓などの酸素が豊富な部位では、薬理作用が発揮されないため、副作用が劇的に低下した。現在、先行研究と同様に骨肉腫担癌マウスを作成し抗腫瘍効果に対して検証を行った。さらに副作用評価として血算と生化学（骨髄、心臓、肝臓、生殖器など）、組織学的評価を行った。
結果：ドキソルビシンプロドラッグは体重減少なく、ドキソルビシンと同等の抗腫瘍効果を示すことが有意差をもって示された（N＝9）。さらにドキソルビシンプロドラッグ投与群は、ドキソルビシン投与群と比較してWBC、AST、ALTが低下しないことが有意な差をもって示された（N=8）。つまり骨髄抑制と肝機能障害が抑制できることが示された。
組織学的評価では、心筋障害を示す空砲化がドキソルビシンプロドラッグ投与群はドキソルビシン投与群と比較すると認めず、スコア化すると有意な差を認めた。さらに精巣においても精細管の縮小や空砲化が見受けられて、スコア化すると有意な差をもって心筋障害、精巣機能障害を抑制できることが証明された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
1: Research has progressed more than it was originally planned.
Reason
上記の通りドキソルビシンプロドラッグは体重減少なく、ドキソルビシンと同等の抗腫瘍効果を示すことが有意差をもって示された（N＝9）。さらにドキソルビシンプロドラッグ投与群は、ドキソルビシン投与群と比較してWBC、AST、ALTが低下しないことが有意な差をもって示された（N=8）。つまり骨髄抑制と肝機能障害が抑制できることが示された。
組織学的評価では、心筋障害を示す空砲化がドキソルビシンプロドラッグ投与群はドキソルビシン投与群と比較すると認めず、スコア化すると有意な差を認めた。さらに精巣においても精細管の縮小や空砲化が見受けられて、スコア化すると有意な差をもって心筋障害、精巣機能障害を抑制できることが証明された。
現在骨密度への影響などについても検証を進めているが、副作用を軽減しながら抗腫瘍効果を維持することが証明されているので、Anticancer researchに投稿準備を早急に進めている段階である。
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| Strategy for Future Research Activity |
すでに論文化に向けて準備が整いつつある。骨肉腫だけでなく、その他の細胞株などについて追及していく段階である。
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| Causes of Carryover |
次年度使用額は、コロナ禍で学会に参加できなかったことと、マウスゲージの不足があり、実験動物を購入しなかったため生じた。次年度動物実験室の環境改善に伴いヌードマウスのケージを確保できるようになり、学会参加、実験動物購入に使用する予定である。
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