2023 Fiscal Year Research-status Report
CHAperone-Mediated Protein degradation (CHAMP) based novel therapy for castration resistant prostate cancer
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22K09534
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| Research Institution | Dokkyo Medical University |
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Principal Investigator |
木島 敏樹 獨協医科大学, 医学部, 講師 (90569500)
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| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| Keywords | 前立腺癌 / 熱ショック蛋白質 / ブロモドメイン蛋白質 / 蛋白質分解 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
熱ショック蛋白質（Heat shock protein: HSP）とは、新生蛋白質の成熟・安定化、変性蛋白質の修復・分解などを司る分子シャペロンである。特にHSP90は、多くの癌原蛋白質の安定化・機能発現に必須であるため、HSP90阻害剤がこれまで癌治療ターゲットとして注目されてきた。一方、HSPを介した蛋白分解は癌治療の観点では利用されてこなかったが、今回我々は、HSP90結合部位と標的蛋白質結合部位をリンカーで結合した薬剤により、HSP90を介したユビキチン化および蛋白分解を促進する、HSP90調節性標的蛋白質分解誘導(Chaperone-mediated protein degradation: CHAMP)の薬剤基盤を開発した。本研究計画では、去勢抵抗性前立腺癌を対象として、エピジェネティックな癌治療ターゲットとして注目されるブロモドメイン蛋白質BRD4の分解誘導剤（CHAMP-BRD4）を用い、その治療効果を検討する。
本年度は、前立腺癌細胞株を用いて、CHAMP-BRD4によるBRD4蛋白分解効果(Western blot)や、前立腺癌細胞株に対する抗腫瘍効果(in vitro)を検討した。
また、HSP90阻害剤の抗腫瘍効果がすでに知られている、膀胱癌、腎癌細胞株にも対象を広げて同様の検討を行い、HSP90阻害剤単剤およびCHAMP-BRD4による抗腫瘍効果を検討した。
また、本薬剤の臨床応用を念頭に、膀胱癌臨床検体を用いて次世代シークエンスによりHSP90の変異状況を評価した。
さらに本薬剤の治療抵抗性に関わる物質としてATP-binding cassette (ABC)トランスポーターの発現に注目し、前立腺癌や膀胱癌の臨床検体を用いて免疫染色法によりABCトランスポーター発現を解析した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
本年度は、前立腺癌細胞株を用いて、CHAMP-BRD4によるBRD4蛋白分解効果(Western blot)や、前立腺癌細胞株に対する抗腫瘍効果(in vitro)を検討した。
また、HSP90阻害剤の抗腫瘍効果がすでに知られている、膀胱癌、腎癌細胞株にも対象を広げて同様の検討を行い、HSP90阻害剤単剤およびCHAMP-BRD4による抗腫瘍効果を検討した。
また、本薬剤の臨床応用を念頭に、膀胱癌臨床検体を用いて次世代シークエンスによりHSP90の変異状況を評価した。
さらに本薬剤の治療抵抗性に関わる物質としてATP-binding cassette (ABC)トランスポーターの発現に注目し、前立腺癌や膀胱癌の臨床検体を用いて免疫染色法によりABCトランスポーター発現を解析した。
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| Strategy for Future Research Activity |
引き続き、CHAMP-BRD4の前立腺癌、腎癌、膀胱癌細胞株に対する抗腫瘍効果を検討する。
さらに、初年度の研究成果よりCHAMP-BRD4が熱ショック反応を惹起し、抗腫瘍効果を損ないうる可能性が示唆されているため、熱ショック反応を押さえるHSF1阻害剤との併用による抗腫瘍を詳細に評価する。
平行して実施中である、前立腺癌、腎癌、膀胱癌の臨床検体を用いたHSP90転移状況の評価およびABCトランスポーター発現状況の評価についても個別に論文化する方針である。
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| Causes of Carryover |
本年度は概ね順調に計画を遂行したが、予定していた動物実験を開始しなかったため、次年度使用額が発生した。次年度に予定通り施行する方針である。
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Research Products
(6 results)
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[Presentation] Tertiary lymphoid structures correlate with better prognosis in retroperitoneal sarcoma2024
Author(s)
Kijima Toshiki, Takada-Owada Atsuko, Shimoda Hiroki, Imasato Naoki, Nakamura Gaku, Kokubun Hidetoshi, Suzuki Issei, Takei Kohei, Nishihara Daisaku, Betsunoh Hironori, Nakazato Yoshimasa, Yashi Masahiro, Ishida Kazuyuki, Kamai Takao.
Organizer
the 38th Annual European Association of Urology Congress
Int'l Joint Research
