2023 Fiscal Year Research-status Report
微小環境におけるイソ酪酸の癌免疫応答作用機序の解明
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22K09675
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| Research Institution | Showa University |
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Principal Investigator |
村山 正和 昭和大学, 医学部, 助教 (40927802)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
吉村 清 昭和大学, 大学共同利用機関等の部局等, 教授 (30346564)
倉増 敦朗 昭和大学, 大学共同利用機関等の部局等, 教授 (90302091)
細沼 雅弘 昭和大学, 大学共同利用機関等の部局等, 講師 (20836457)
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| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| Keywords | 短鎖脂肪酸 / 腸内細菌 / 腫瘍微小環境 / 癌免疫療法 / イソ酪酸 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
目的：
免疫チェックポイント阻害薬(ICIs)は奏功率の低さが課題であり、その効果は腫瘍微小環境に影響される。特に腸内細菌とその代謝産物である短鎖脂肪酸（SCFA）は癌免疫の重要な制御因子であるが、個々のSCFAの効果はまだ不明な点が多い。 我々はイソ酪酸に注目し, 癌・免疫細胞に対する作用および腫瘍微小環境における抗腫瘍効果への影響を明らかにすることを目指す。
進捗状況：
研究１年目は、ヒト癌細胞および T細胞の細胞濃度に差をつけて共培養することで、腫瘍微小環境における癌免疫相互作用を解明していくために 適正と考えられる濃度の共培養の系を確立した。この共培養に7種類のSCFAを様々な濃度で投与した結果、イソ酪酸が癌細胞の増殖を選択的に抑制し、最も抗腫瘍効果が高いと考えられた。イソ酪酸が共培養下におけるT細胞の表現型に及ぼす影響をフローサイトメトリーで解析し、イソ酪酸が共培養環境において腫瘍への直接の抗腫瘍効果だけでなく、T細胞を活性化することが考えられた。
研究2年目は、イソ酪酸のT細胞への影響をさらに明らかにするため、ヒト及びマウスT細胞の単独培養にイソ酪酸を投与し、T細胞の遺伝子発現をqPCRで解析した。共培養系でのフローサイトメトリーの結果とほぼ一致しており、イソ酪酸のT細胞に対する直接的な活性化作用が強調された。さらにイソ酪酸はT細胞におけるPD-1の発現を上昇させることが分かり、抗PD-1抗体との相乗的な抗腫瘍効果を示すと仮定した。そこでBALB/Cを用いた皮下腫瘍モデルのマウスにイソ酪酸100mMを経口投与し抗PD-1抗体と併用することで腫瘍増殖を抑制することを確認した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
癌細胞および T細胞の適切な共培養の系を確立するのに時間を要したが、in vitroにおけるイソ酪酸の癌細胞やT細胞への効果を確認することができ、in vivoでの実験にも概ね順調に進展した。
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| Strategy for Future Research Activity |
今後さらにin vitro および in vivoにおいて試行回数を重ねて検証し、抗腫瘍効果発揮時の腫瘍組織や免疫細胞の解析を免疫染色やフローサイトメトリー、qPCRを用いて行っていく。
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| Causes of Carryover |
一部の研究用資材の納品が遅れたため。次年度では同様にqPCRやフローサイトメトリー、マウスの実験を含めて使用していく予定。
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[Journal Article] Nivolumab receptor occupancy on effector regulatory T cells predicts clinical benefit2024
Author(s)
Hosonuma M, Hirasawa Y, Kuramasu A, Murayama M, Narikawa Y, Toyoda H, Baba Y, Isobe J, Funayama E, Tajima K, Shida M, Hamada K, Tsurui T, Ariizumi H, Ishiguro T, Suzuki R, Ohkuma R, Kubota Y, Horiike A, Sambe T, Tsuji M, Wada S, Kiuchi Y, Kobayashi S, Tsunoda T, Yoshimura K
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Journal Title
Cancer Science
Volume: 115
Pages: 752～762
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Butyricimonas is a key gut microbiome component for predicting postoperative recurrence of esophageal cancer2024
Author(s)
Otsuka K, Isobe J, Asai Y, Nakano T, Hattori K, Ariyoshi T, Yamashita T, Motegi K, Saito A, Kohmoto M, Hosonuma M, Kuramasu A, Baba Y, Murayama M, et al.
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Journal Title
Cancer Immunology, Immunotherapy
Volume: 73
Pages: 23
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Turicibacter and Acidaminococcus predict immune-related adverse events and efficacy of immune checkpoint inhibitor2023
Author(s)
Hamada K, Isobe J, Hattori K, Hosonuma M, Baba Y, Murayama M, Narikawa Y, Toyoda H, Funayama E, Tajima K, Shida M, Hirasawa Y, Tsurui T, Ariizumi H, Ishiguro T, Suzuki R, Ohkuma R, Kubota Y, Sambe T, Tsuji M, Wada S, Kiuchi Y, Kobayashi S, Kuramasu A, Horiike A, Kim YG, Tsunoda T, Yoshimura K
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Journal Title
Frontiers in Immunology
Volume: 14
Pages: 1164724
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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