2023 Fiscal Year Research-status Report
ミトコンドリアを標的としたフェロトーシス誘導による治療抵抗性がん克服への挑戦
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22K10151
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| Research Institution | Kagoshima University |
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Principal Investigator |
富田 和男 鹿児島大学, 医歯学域歯学系, 講師 (60347094)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
桑原 義和 東北医科薬科大学, 医学部, 准教授 (00392225)
五十嵐 健人 鹿児島大学, 医歯学域歯学系, 助教 (00822876)
佐藤 友昭 鹿児島大学, 医歯学域歯学系, 教授 (10284887)
栗政 明弘 東北医科薬科大学, 医学部, 教授 (80343276)
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| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| Keywords | ミトコンドリア / フェロトーシス / がん / 脂質過酸化 / 過酸化水素 / 酸化ストレス / 放射線・薬物抵抗性 / リポキシゲナーゼ |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究はミトコンドリアを標的とした放射線・薬物抵抗性の克服を目的としており、子宮頸がん細胞株であるHeLaと口腔がん細胞株であるSASおよび、その治療抵抗性細胞株HeLa-R, SAS-Rを用いて解析を行っている。CRR細胞においては、ミトコンドリアの膜電位の低下や、ミトコンドリアや細胞膜の酸化を司り、活性化に鉄を要求するリポキシゲナーゼ12 (ALOX12)の発現減少が報告されているので、CRR細胞でALOX12を過剰発現しストレス添加後の細胞内過酸化水素量及び脂質の過酸化を解析した。その結果、ALOX過剰発現細胞ではストレス添加後の内在性過酸化水素量と脂質の過酸化の増大がみられ、親株でリポキシゲナーゼを阻害するとストレス処理後の内在性の過酸化水素量や脂質の過酸化が抑えられるた。また、CRR細胞では内在性の2価鉄の量が少ないことから、鉄依存性の脂質過酸化の量がリポキシゲナーゼの活性に依存しており、鉄依存性細胞死であるフェロトーシスを制御することが予想された。また、CRR細胞は放射線照射を行わないと半年から1年でその抵抗性が失われるが(NoIR細胞)、その際のミトコンドリア機能について膜電位を指標に調べたところ、CRR細胞で低下していたミトコンドリア膜電位はNo-IR細胞で回復していた。また、酸素消費量を親株、CRR細胞、No-IR細胞で比較したところ、CRR細胞で低下していた酸素消費量がNo-IR細胞で親株と同レベルに回復していた。CRR細胞では解糖系を亢進させるHIF-1の発現が上昇し、解糖系の酵素であるホスホフルクトキナーゼの発現も上昇していること、さらには培地のグルコースをガラクトースに置換すると抵抗性が失われることなどから、ミトコンドリア機能と治療抵抗性に強い関係があることが示唆された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
ミトコンドリアを標的とした治療抵抗性克服を目指して研究を進めているが、治療抵抗性とミトコンドリアが強く関係していることを昨年度に引き続き本年も別のアプローチにて明らかにすることが出来たため。
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| Strategy for Future Research Activity |
放射線に抵抗性を示すCRR細胞に対してミトコンドリア移植、電子伝達系の活性化、また、ミトコンドリアをターゲットとした治療抵抗性を克服できる薬物候補 として挙げられるメトホルミンや牛車腎気丸などの効果についてフェロトーシスを指標に検討する。
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| Causes of Carryover |
次年度使用額が生じた理由としては、研究分担者の研究打ち合わせ旅費が日程調整がつかずにできなかったことが挙げられる。学会やzoom会議で打ち合わせ自体は行えたが、次年度に繰り越した額を用いて研究打ち合わせ等を行い、効果的な研究費の使用を行う予定である。
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