2022 Fiscal Year Research-status Report
Chemoproteomics and molecular dynamics simulation-based drug discovery platforms for chemoprevention
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22K10489
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| Research Institution | Kyoto Prefectural University of Medicine |
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Principal Investigator |
渡邉 元樹 京都府立医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 講師 (40723581)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
亀田 倫史 国立研究開発法人産業技術総合研究所, 情報・人間工学領域, 上級主任研究員 (40415774)
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| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| Keywords | がん予防 / 天然化合物 / ケモプロテオミクス / 分子動力学シミュレーション |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究は、天然化合物の結合タンパク質を網羅的に解析するケモプロテオミクスの技術と、計算構造生物学による分子動力学（MD）シミュレーションを組み合わせることで、これまで前例のないがん予防創薬の基盤確立を目指す研究課題であり、初年度の令和4年度は次に示す通り、当初の計画以上に順調な進捗を示した。まず文献ベース及び申請者の実績ベースに、がん予防効果を有するテスト化合物として、ゴマ油の成分であるsesaminolと、シソやハーブに含有されるperillyl alcohol (POH)を選択した。両化合物はともにヒト大腸がん細胞株やヒト肺がん細胞株に対し、著明な細胞増殖抑制効果を示した。次にsesaminolとPOHを各々ナノ磁性ビーズに固定化し、がん細胞抽出液と反応させ、両化合物の結合タンパク質を精製し銀染色を行ったところ、両化合物に共通の結合タンパク質を示す20KDa近傍のバンドを同定した。そのバンドを質量分析計にて解析したところ、これまで固形がんとの関連が報告されていなかったリボゾームタンパク質ribosomal protein S5 (RPS5)であることが判明した。siRNAを用いてRPS5を発現枯渇させたところ、がん細胞の増殖は著明に抑制され、また公共データベース解析により、RPS5の高発現は大腸がんや肺がんの予後不良因子であることも確認できた。そこでRPS5と、そのリガンドであるsesaminolやPOHとの結合様式について、スーパーコンピュターを用いたドッキングシミュレーションを行ったところ、両化合物ともRPS5がリボゾーム形成時には露出していない面に結合することが示された。即ち、これは両化合物がfreeのRPS5に結合し、近年、注目のリボゾームタンパク質のextraribosomal functionに影響することで、抗腫瘍効果を発揮する可能性が示唆された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
1: Research has progressed more than it was originally planned.
Reason
本課題に注力するに当たり、採択前より事前に文献ベースでのテスト化合物のサーベイランスや、研究代表者の専門であるケモプロテオミクスの実験系の構築は言うに及ばず、スーパーコンピューターを用いた化合物とその結合タンパク質のドッキングシミュレーションがうまく作動するかなどの予備検討はほぼ完了していたことが、プロジェクトのスムーズなキックオフに繋がった。
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| Strategy for Future Research Activity |
（１）当初の計画通り、セサミノールとPOHを用いた実験系はスムーズに動くことが確認されたため、さらにがん予防天然化合物の候補物質を増やし、同様の手法で検証範囲を拡大していく。
（２）今回得られたがん予防標的分子候補のRPS5に対し、細胞分子生物学的及び構造生物学的観点から、その機能や構造について、さらに詳細な解析を行い、RPS5ががん予防の真の標的分子として適切であるかどうかについて慎重に検証する。
（３）②の検証結果も踏まえ、スーパーコンピューターを用いた分子動力学シミュレーションによるRPS5リガンドスクリーニングを本格的に進めていく。
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[Presentation] A chemoproteoinformatics approach demonstrates that aspirin increases sensitivity to MEK inhibition by directly binding to RPS52023
Author(s)
Shogen Boku, Motoki Watanabe, Kaito Kobayashi, Yoichi Kurumida, Mamiko Sukeno, Mitsuharu Masuda, Katsura Mizushima, Chikage Kato, Yosuke Iizumi, Kiichi Hirota, Yuji Naito, Michihiro Mutoh, Tomoshi Kameda, Toshiyuki Sakai
Organizer
第20回日本臨床腫瘍学会学術集会
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[Presentation] 植物由来エクソソーム様ナノ粒子による大腸がん予防効果の検討2022
Author(s)
高倉 英樹, 小田 啓祐, 中尾 俊雅, 成田 匠, 堀中 真野, 中尾・伊勢 由佳子, 山本 哲志, 飯泉 陽介, 渡邉 元樹, 曽和 義広, 酒井 敏行, 武藤 倫弘, 森 信博
Organizer
第61回日本薬学会・日本薬剤師会・日本病院薬剤師会 中国四国支部学術大会
