Development of chemoprevention of cancer by drug repurposing with the macrolides

2023 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 22K10490
• Research Institution: Kyoto Prefectural University of Medicine
• Principal Investigator: 曽和 義広 京都府立医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 特任教授 (70315935)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 武藤 倫弘 京都府立医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (30392335)
• Project Period (FY): 2022-04-01 – 2025-03-31
• Keywords: RB / マクロライド / ドラッグ・リパーパシング / 抗炎症 / 免疫調整

Outline of Annual Research Achievements

研究代表者が2018-2022年度に実施した基盤研究(C)「RBファミリー増強による新規がん予防法の開発」において、RBが遺伝的に変異したがん細胞を用いて、RB非依存的G1期停止誘導能を有するがん細胞増殖抑制化合物のスクリーニングを行ったところ、マクロライド化合物A（以下、化合物A）がヒットした。化合物Aの抗腫瘍効果及びG1期停止誘導能は新規の知見であり、また、この化合物Aの構造の類似したマクロライド化合物A+（以下、化合物A＋）は医薬品として既に認可され、臨床的にも使用されている点から、本研究では、化合物A+による既存医薬品を用いたドラッグ・リパーパシングによるがんの化学予防も視野に入れた「橋渡し研究」を目指す。
昨年度は、化合物A及び化合物A+の示すRB非依存的G1期停止誘導能は、マクロライド化合物の主たる作用である“タンパク質合成阻害”によるものではないことを明らかにした。
マクロライド化合物については、タンパク質合成阻害だけでなく、“抗炎症作用”や“免疫調整作用”を有することが知られている。そこで、抗炎症作用や免疫調整作用が、RB非依存的G1期停止誘導能に寄与するか否かを検討した。
化合物A及び化合物A+とは構造の異なる抗炎症作用や免疫調整作用を有する化合物を用いて検討を行ったところ、それらはRB非依存的G1期停止誘導能を示さなかった。
したがって、化合物A及び化合物A+の示すRB非依存的G1期停止誘導能は、マクロライド化合物の既知の作用であるタンパク質合成阻害作用、抗炎症作用及び免疫調整作用によるものではなく、新規な作用機序と考えられた。

Current Status of Research Progress

4: Progress in research has been delayed.

Reason

抗炎症作用や免疫調整作用を有する化合物の選択、処理条件（濃度、時間等）の最適化に時間がかかってしまった。
また、研究時間に十分なエフォートを確保することができなかった。

Strategy for Future Research Activity

化合物A及び化合物A+の示すRB非依存的G1期停止誘導能は、マクロライド化合物の既知の作用であるタンパク質合成阻害作用、抗炎症作用及び免疫調整作用によるものではなかったことから、両者に特有の未知の作用機構の存在が推測された。
化合物A及び化合物A+の化合物に特徴的なRB非依存的なG1期停止誘導能を示す詳細な分子機構を更に解析する。

Causes of Carryover

【現在までの進捗状況】“遅れている”の理由の項に記載したように、対照化合物との比較検討が研究の主となり、比較的単純な繰り返し作業のため、当初予定よりも消耗品の購入を行わなかったためと考えられる。
また、研究時間に十分なエフォートを確保することができなかったこともある。
【今後の研究の推進方策】に記載したように、2024年度からは未知の作用機構の検討のため、多様な消耗品の購入や情報収集が必要になると考えられる。
また、昨年度の反省を踏まえ十分な研究時間を確保することに努める。