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2022 Fiscal Year Research-status Report

アルツハイマー病による認知機能障害に対する習慣的運動とドーパミン受容体の役割

Research Project

Project/Area Number 22K11305
Research InstitutionNational Institute of Advanced Industrial Science and Technology

Principal Investigator

落石 知世  国立研究開発法人産業技術総合研究所, 生命工学領域, 主任研究員 (30356729)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 清末 和之  国立研究開発法人産業技術総合研究所, 生命工学領域, 研究グループ長 (50356903)
Project Period (FY) 2022-04-01 – 2025-03-31
Keywordsアルツハイマー病 / アミロイドβタンパク質 / オリゴマー / トランスジェニックマウス / 習慣的運動 / 行動解析
Outline of Annual Research Achievements

運動によって高齢者の認知機能が改善されることはよく知られている。アルツバイマー病(AD)患者でもこれは例外ではないことから、薬によるAD治療法が未だに確立しない中、習慣的な運動は新たな治療的介入の一環として注目を集めている。ADにおいてシナプス機能の低下はアミロイドβタンパク質(Aβ)のオリゴマーによって引き起こされることが示唆されている。本研究ではAβにGFPを融合することによりAβオリゴマーのみを形成する、Aβ-GFP融合タンパク質を脳内に発現させたADモデルマウス(Aβ-GFPマウス)を使用した。このモデルマウスは、老人斑の形成・神経原繊維変化・脳萎縮は起こらないが、老化とともにタウのリン酸化が亢進し、海馬の長期増強(LTP)が抑制され、スパインの数が減少し、生後2か月齢で既に記憶障害を呈することから、認知症発症初期のモデルとしてAβオリゴマーに起因して起こる様々な神経活動の変化を捉えることが可能である。そこで細胞内Aβオリゴマーが引き起こす認知機能障害が習慣的な運動によってどのように変化するのかを、神経の伝達効率に関連するシナプス領域のタンパク質にターゲットを絞って解析する。本年度は、これまで本研究で得られた、Aβ-GFPマウスの海馬で運動によって発現が変化する遺伝子群の中からドーパミン受容体に注目し、脳での発現変化を解析した。またAβ-GFP融合タンパク質と相互作用する可能性のあるタンパク質を質量分析法にて網羅的に解析した結果からドーパミン受容体の転写調節因子とAβの関連を解析した。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

これまでに得られていたDNAマイクロアレイの結果から、Aβ-GFPマウスにおいて、回転かごによる運動群は非運動群と比較して、ドーパミンD4受容体(DRD4)の遺伝子の発現が増加していることが明らかとなっていた。今年度は回転カゴによる自発的な運動負荷を7週間行ったAβ-GFPマウスの海馬および大脳皮質において、DRD4タンパク質の発現変化をwestern blotによって解析した。その結果、運動を負荷したAβ-GFPマウスの脳において、タンパク質レベルでもDRD4の発現が非運動群よりも増加していることが確認された。また、質量分析の結果、Aβ-GFPマウスの海馬において、AβオリゴマーはC/EBPαと結合する可能性が明らかとなった。C/EBPαはドーパミン受容体の転写調節因子と結合することが示唆されていることから、AβオリゴマーとC/EBPαの相互作用がDRD4の発現に影響を与えるかを培養細胞系で解析した結果、C/EBPαによるDRD4の発現増加をAβオリゴマーが抑制することが明らかとなった。

Strategy for Future Research Activity

C/EBPαがドーパミン受容体の転写調節因子に関与し、それがAβによって制御される可能性を遺伝子レベルで明らかにする。また、実際に回転カゴによる運動負荷の結果、脳内でC/EBPαとAβオリゴマーの相互作用が起こり、それがDRD4の発現変化に繋がることを証明する。さらに、その相互作用が運動によってどのように引き起こされるかを詳細に解析し、アルツハイマー病におけるドーパミン受容体の発現と運動負荷による認知機能改善の関連を明らかにする。

Causes of Carryover

実験動物の飼育費として考えていた経費について、産業技術総合研究所の運営費交付金で全額を賄うことができたためその分の余剰が生じた。そのため次年度の実験動物維持費、外注分析費、論文の投稿および掲載費として使用する。

  • Research Products

    (4 results)

All 2022

All Presentation (4 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results,  Invited: 1 results)

  • [Presentation] Cognitive impairment caused by intracellular amyloid β oligomers is ameliorated by voluntary exercise with a running wheel2022

    • Author(s)
      Tomoyo Ochiishi, Masami Kaku, Kazuyuki Kiyosue
    • Organizer
      Neuro2022
  • [Presentation] A new mouse model of Alzheimer's disease to analyze the toxicity of amyloid β oligomers2022

    • Author(s)
      Tomoyo Ochiishi, Masami Kaku, Kazuyuki Kiyosue, Motomichi Doi, Hideki Shimura, Tatsuhiko Ebihara
    • Organizer
      20th Biennial Conference of Association of Gerontology (India)
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] Mulberry fruit extract alleviates cognitive dysfunction caused by amyloid β oligomers2022

    • Author(s)
      落石知世, 角正美, Tanwarat Kajsongkram, Krittiya Thisayakorn
    • Organizer
      第41回日本認知症学会学術集会/第37回日本老年精神医学会
  • [Presentation] アクチンペイント法:細胞形態の違いを染め分ける新しい細胞の染色法2022

    • Author(s)
      長崎晃、貴嶋紗久、加藤薫、新海陽一、大塚幸雄、落石知世、佐々木保典、羽田沙緒里、平野和巳、加藤義雄、戸井基道、上田太郎
    • Organizer
      第45回 日本分子生物学会

URL: 

Published: 2023-12-25  

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