Mitochondrial targeting improves anticancer drug-induced myocardial injury

2023 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 22K11396
• Research Institution: Nara Medical University
• Principal Investigator: 佐々木 隆光 奈良県立医科大学, 医学部, 研究員 (00382284)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 國安 弘基 奈良県立医科大学, 医学部, 教授 (00253055) ; 谷 里奈 奈良県立医科大学, 医学部, 講師 (20783872) ; 森 拓也 奈良県立医科大学, 医学部, 研究員 (70897412)
• Project Period (FY): 2022-04-01 – 2025-03-31
• Keywords: がん性悪液質 / がん性心筋障害 / がん治療関連心筋障害 / ミトコンドリア / フェロトーシス

Outline of Annual Research Achievements

癌患者の死因は心機能障害に次いで多い。抗がん剤による心毒性がその原因として強調されているが、その詳細は不明である。このメカニズムを調べるため、ラット心筋芽細胞H9c2細胞をスニチニブ、ラパロチニブ、5-フルオロウラシル、シスプラチンで処理し、その作用を調べた。すべての抗がん剤は、ミトコンドリア内の活性酸素、過酸化脂質、鉄（II）レベルを増加させ、グルタチオンペルオキシダーゼ4レベルとGSH：GSSG比を減少させた。このような背景から、ミトコンドリアの鉄（II）は、ヘムオキシゲナーゼ1とフェロキラターゼの発現が制御されないことにより蓄積する。抗がん剤による細胞死は、N-アセチルシステイン、デフェロキサミン、フェロスタチンによって抑制され、フェロプターシスを示した。抗がん剤投与はH9c2細胞のミトコンドリアDNAを障害し、酸化的リン酸化を阻害した。同様の結果は、in vitroで抗がん剤を投与した非がんラットの心臓でも観察された。これらの結果から、抗がん剤による心筋障害にフェロプトーシスが重要な役割を果たすことが示唆された。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

がん性心筋障害の重要な部分であるがん治療関連心筋障害にフェロトーシスが重要な役割を果たすことを明らかにした。

Strategy for Future Research Activity

今後は、抗がん剤により誘導されるフェロトーシス；を抑制する方法について検討を行う。

Causes of Carryover

抗がん剤による心筋フェロトーシスを抑制する食品栄養素を検討するための動物モデルの費用を次年度に移行した。

Research Products

• [Journal Article] Short Telomere Lesions with Dysplastic Metaplasia Histology May Represent Precancerous Lesions of Helicobacter pylori-Positive Gastric Mucosa (2023)
  • Author(s): Fujiwara-Tani Rina、Takagi Tadataka、Mori Shiori、Kishi Shingo、Nishiguchi Yukiko、Sasaki Takamitsu、Ikeda Masayuki、Nagai Kenta、Bhawal Ujjal Kumar、Ohmori Hitoshi、Fujii Kiyomu、Kuniyasu Hiroki
  • Journal Title: International Journal of Molecular Sciences Volume: 24 Pages: 3182～3182
  • DOI: 10.3390/ijms24043182
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Lauric Acid Overcomes Hypoxia-Induced Gemcitabine Chemoresistance in Pancreatic Ductal Adenocarcinoma (2023)
  • Author(s): Takagi Tadataka、Fujiwara-Tani Rina、Mori Shiori、Kishi Shingo、Nishiguchi Yukiko、Sasaki Takamitsu、Ogata Ruiko、Ikemoto Ayaka、Sasaki Rika、Ohmori Hitoshi、Luo Yi、Bhawal Ujjal Kumar、Sho Masayuki、Kuniyasu Hiroki
  • Journal Title: International Journal of Molecular Sciences Volume: 24 Pages: 7506～7506
  • DOI: 10.3390/ijms24087506
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Role of creatine shuttle in colorectal cancer cells (2023)
  • Author(s): Kita Mayu、Fujiwara-Tani Rina、Kishi Shingo、Mori Shiori、Ohmori Hitoshi、Nakashima Chie、Goto Kei、Sasaki Takamitsu、Fujii Kiyomu、Kawahara Isao、Bhawal Ujjal Kumar、Luo Yi、Kuniyasu Hiroki
  • Journal Title: Oncotarget Volume: 14 Pages: 485～501
  • DOI: 10.18632/oncotarget.28436
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] ERVK13-1/miR-873-5p/GNMT Axis Promotes Metastatic Potential in Human Bladder Cancer though Sarcosine Production (2023)
  • Author(s): Kishi Shingo、Mori Shiori、Fujiwara-Tani Rina、Ogata Ruiko、Sasaki Rika、Ikemoto Ayaka、Goto Kei、Sasaki Takamitsu、Miyake Makito、Sasagawa Satoru、Kawaichi Masashi、Luo Yi、Bhawal Ujjal Kumar、Fujimoto Kiyohide、Nakagawa Hidemitsu、Kuniyasu Hiroki
  • Journal Title: International Journal of Molecular Sciences Volume: 24 Pages: 16367～16367
  • DOI: 10.3390/ijms242216367
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Presentation] 中鎖脂肪酸のカプリル酸はケトン体を介して炎症性サイトカインを抑制し、がん悪液質由来心筋障害を軽減する (2023)
  • Author(s): 額賀翔太, 谷里奈, 宮川良博, 川原勲, 森拓也, 西田亮一, 後藤桂, 森汐莉, 岸真五, 佐々木隆光, 藤井澄，大森斉，國安弘基
  • Organizer: 第8日本がんサポーティブケア学会学術集会、奈良市、2022.6.22-24