2023 Fiscal Year Research-status Report
ミクログリア－好中球連関によるアルツハイマー病増悪機構の解明と新規治療法の確立
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22K11814
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| Research Institution | Musashino University |
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Principal Investigator |
赤石 樹泰 武蔵野大学, 薬学部, 准教授 (90386384)
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| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| Keywords | ミクログリア / 好中球 / 神経変性疾患 / 中枢－末梢連関 / 神経炎症 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
中枢神経系におけるミクログリア細胞の異常は、アルツハイマー病や多発性硬化症などの神経変性疾患の発症・増悪に重要な役割を果たすと考えられている。最近、アルツハイマー病及び多発性硬化症の脳や脊髄内では、末梢に存在する好中球の中枢神経系への浸潤が報告されているものの、好中球がミクログリア細胞に対してどのような影響を及ぼすのかについては未だに不明な点が多い。また、アルツハイマー病と多発性硬化症のモデル動物では、ミクログリア細胞を介した神経障害機構に共通点が多く、さらにアルツハイマー病モデルマウスでは記憶障害の症状が出現するのに数か月以上もの期間がかかるのに対し、多発性硬化症の病態モデルの１つとされるEAE（実験的自己免疫性脳脊髄炎）では、短期間で症状が発症する。そこで私は、好中球及びミクログリア細胞の神経変性疾患に及ぼす影響を解析する手段として、EAEマウスを用いて検討を開始した。定法に従いEAEを誘導すると、マウスの尾や後肢に麻痺が出現した。ミクログリア細胞の活性を阻害することが報告されているミノサイクリンを連日投与すると、EAEの発症が完全に抑制された。同様に、好中球遊走を抑制することが報告されているSB225002を連日投与すると、EAE発症が有意に抑制された。次に、FACS（fluorescence activated cell sorting）を用いて、CD11b陽性細胞数とLy6G陽性細胞数を定量したところ、運動麻痺の発症に伴って、脊髄内におけるミクログリア細胞及び好中球の著しい増加が認められた。さらに、通常の飼料を摂取したマウスに比べ、高食塩含有飼料を摂取したマウスでは、EAEによる運動麻痺が有意に増悪された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
令和５年度は、FACSを用いて、脊髄内におけるミクログリア細胞及び好中球数を定量解析したところ、臨床症状の発現に伴う両細胞数の著しい増加が認められた。さらに、通常の飼料を摂取したマウスを比べ、高食塩含有飼料を摂取したマウスでは、EAEによる運動麻痺の増悪が観察された。
アルツハイマー病と多発性硬化症は、代表的な中枢神経系の慢性炎症疾患であるが、病気の初期段階における炎症のスイッチとなる要因については完全に解明されていない。本研究は、食事で摂取するNaCl量が、臨床症状や病巣部位への好中球の浸潤ならびにミクログリア細胞の増加に影響する可能性を示唆するものと期待される。
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| Strategy for Future Research Activity |
令和５年度に行ったFACS実験の一部で、ミクログリア細胞の活性を抑制しても、好中球の脊髄内への浸潤が十分に抑制できないことが示唆されたので、令和６年度は、好中球の遊走を抑制する薬物や好中球を枯渇する抗体を末梢投与することで、EAEマウスにおける脊髄内ミクログリア細胞の異常活性化が抑制されるかどうか明らかにする。さらに、好中球が脊髄内へ浸潤する分子メカニズムやミクログリア細胞と相互作用する機序を解明し、好中球をターゲットとした治療薬開発の可能性についても検討したい。
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| Causes of Carryover |
本年度はおおむね予定通りに研究が進んだが、一部の実験（とくに病態メカニズムの解析）ではわずかに遅れが生じた影響で、次年度未使用額が生じた。未使用となった額はわずかであり、速やかに執行される見込みである。
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