2023 Fiscal Year Research-status Report
長期記憶誘導効果をもつメラトニン代謝産物AMKの加齢変化と機能性食品への展開
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22K11823
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| Research Institution | Rikkyo University |
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Principal Investigator |
服部 淳彦 立教大学, スポーツウエルネス学部, 特任教授 (70183910)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
渡辺 数基 東京医科歯科大学, 教養部, 非常勤講師 (10908073)
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| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| Keywords | AMK / メラトニン / 海馬 / 加齢 / 記憶 / LC/MS/MS / RNA-seq |
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| Outline of Annual Research Achievements |
アルツハイマー型認知症をはじめとする認知症は、本邦において2025年には65歳以上の5人に1人が罹患すると推察されており、社会的に極めて重要な疾患である。しかし治療薬の開発は、アミロイドb抗体薬をはじめ一部は上市されているものの困難な壁にあたりいまだ進んでおらず、そのため新たな治療薬や予防薬のシーズとなる研究が待たれている。
我々は松果体ホルモンであるメラトニンの脳内代謝産物であるAMKを、記憶力が低下した老齢マウスに投与すると、長期記憶が誘導されることを見出し(J Pineal Res, 2021)、AMKを新たな治療薬や予防薬のシーズとして示した。本年度は、加齢による記憶障害の原因の一つとしてAMKの低下があるのか、また記憶形成にかかわるどのような遺伝子が加齢にともなって低下する（障害を受ける）のかを明らかにした。
老齢マウスにおける海馬のAMK産生量とAMKが学習・記憶能力に与えるメカニズムを解明するために、メラトニンを産生する系統であるC3H/He マウスを用いて、加齢に伴い松果体、血液、海馬におけるメラトニン、AFMKおよびAMK量をLC/MS/MSを用いて定量し、松果体から分泌されたメラトニンが海馬に取り込まれた後、AFMK・AMKに変換されること、また老齢マウスの海馬ではAMK量が若齢の1/20以下に激減することを明らかにした。さらに、加齢に伴い記憶力が低下したC3H/Heマウスを用いて、採取した海馬組織からRNAを抽出し、RNA-seq解析を行い、発現変動遺伝子をKEGG pathway解析、Gene Set Enrichment Analysisにて評価し、記憶形成関連遺伝子群のネットワーク解析の結果、加齢にともなって低下する（障害を受ける）記憶形成遺伝子群を明らかにした。これらの結果とAMKの変化と合わせてJ Pineal Res (2024)に発表した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
本年度はメラトニンを産生する系統であるC3H/He マウスを用いて、加齢に伴い松果体、血液、海馬におけるメラトニン、AFMKおよびAMK量をLC/MS/MSを用いて定量し、AMKの合成経路（合成場所）を明らかにするとともに、海馬におけるAMK量は老齢になると若齢の1/20以下になることを見出した。また海馬組織からRNAを抽出し、加齢に伴い記憶力が低下したC3H/Heマウスを用いて、採取した海馬におけるRNA-seq解析を行い、発現変動遺伝子をKEGG pathway解析、Gene Set Enrichment Analysisにて評価し、記憶形成関連遺伝子群のネットワーク解析を行った結果、加齢にともなって低下する（障害を受ける）記憶形成遺伝子群を明らかにした。また、海馬におけるAMKの変化量と記憶形成関連遺伝子群の結果を合わせて論文にまとめた（J Pineal Res, 2024)。
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| Strategy for Future Research Activity |
次年度は、AMKが学習・記憶能力に与えるメカニズムを解明するために、AMK投与後の海馬における各種記憶形成遺伝子の変化をウエスタンブロッティング法や定量的PCR法などを用いて明らかにする。またin vivoだけでなく、AMKの作用メカニズム解明のために、in vitroの系を用いた実験も行う。すなわちニューロン系の代表としてSH-SY5Y細胞をアストロサイト系の代表としてU-251細胞を用いた検討を行う。さらに、海馬におけるAMKの合成にはどのようなメカニズムが関わっているのか、これまで言われている候補遺伝子だけではなく、新たな合成系に関しても検討する。
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| Causes of Carryover |
次年度は海馬におけるプロテオーム解析を計画しており、その費用の捻出のために適正かつ計画的に使用した結果、次年度使用額が生じた。このプロテオーム解析やin vitroの実験に主として使用する。
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[Journal Article] Data on plasma cortisol levels in nibbler fish Girella punctata reared under high-density conditions in either surface seawater or deep ocean water.2023
Author(s)
Ikari T, Hirayama J, Rafiuddin MA, Furusawa Y, Tabuchi Y, Watanabe K, Hattori A, Kawashima R, Nakamura K, Srivastav AK, Toyota K, Matsubara H, Suzuki N.
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Journal Title
Data in Brief
Volume: 4(49)
Pages: 109361
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Melatonin is more effective on bone metabolism when given at early night than during the day in ovariectomized rats.2023
Author(s)
Miki Y, Seki A, Mishima H, Maruyama Y, Watanabe K, Kobayashi-Sun J, Kobayashi I, Kuroda K, Oshima S, Okamoto T, Matsubara H, Srivastav AK, Tabuchi Y, Hirayama J, Hattori A, Suzuki N.
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Journal Title
Melatonin Research
Volume: 6(2)
Pages: 161-172
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Kynurenine promotes Calcitonin secretion and reduces cortisol in the Japanese flounder Paralichthys olivaceus.2023
Author(s)
Ikari T, Furusawa Y, Tabuchi Y, Maruyama Y, Hattori A, Kitani Y, Toyota K, Nagami A, Hirayama J, Watanabe K, Shigematsu A, Rafiuddin MA, Ogiso S, Fukushi K, Kuroda K, Hatano K, Sekiguchi T, Kawashima R, Srivastav AK, Nishiuchi T, Sakatoku A, Yoshida MA, Matsubara H, Suzuki N.
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Journal Title
Scientific Reports
Volume: 13(1)
Pages: 8700
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Deep ocean water alters the cholesterol and mineral metabolism of squid Todarodes pacificus and suppresses its weight loss.2023
Author(s)
Hatano K, Yoshida MA, Hirayama J, Kitani Y, Hattori A, Ogiso S, Watabe Y, Sekiguchi T, Tabuchi Y, Urata M, Matsumoto K, Sakatoku A, Srivastav AK, Toyota K, Matsubara H, Suzuki N.
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Journal Title
Scientific Reports
Volume: 13(1)
Pages: 7591
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Adaptation to the shallow sea floor environment of a species of marine worms, Oligobrachia mashikoi, generally inhabiting deep-sea water.2023
Author(s)
Ogiso S, Watanabe K, Maruyama Y, Miyake H, Hatano K, Hirayama J, Hattori A, Watabe Y, Sekiguchi T, Kitani Y, Furusawa Y, Tabuchi Y, Matsubara H, Nakagiri M, Toyota K, Sasayama Y, Suzuki N.
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Journal Title
Scientific Reports
Volume: 13(1)
Pages: 6299
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Presentation] 宇宙空間で引き起こされる骨疾患の治療薬の開発：キンギョのウロコ（骨モデル）及び 骨疾患モデルラットを用いた解析2023
Author(s)
鈴木信雄, 古澤之裕, 田渕圭章, 豊田賢治, 関あずさ, 高垣裕子, 染井正徳, 江尻貞一, 池亀美華, 黒田康平, 丸山雄介, 渡辺数基, 関口俊男, 松原創, 髙橋昭久, 平山順, 服部淳彦
Organizer
2023年度日本動物学会中部支部大会
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[Presentation] 海洋深層水に含まれる有機成分（キヌレニン）は海産魚のストレスを軽減する2023
Author(s)
鈴木信雄, 五十里雄大, 黒田康平, 端野開都, 渡辺数基, 平山順, 古澤之裕, 田渕圭章, 丸山雄介, 服部淳彦, 豊田賢治, 松原創
Organizer
第27回海洋深層水利用学会全国大会
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